曲妥珠单抗的功效与副作用？曲妥珠单抗治疗乳腺癌耐药了怎么办？
曲妥珠单抗的功效与副作用？曲妥珠单抗治疗乳腺癌耐药了怎么办？曲妥珠单抗作为一线治疗HER2阳性乳腺癌的靶向药物，已经取得了显著的临床应用效果。部分患者会出现对曲妥珠单抗的耐药现象，这为寻找联合其他药物治疗的策略提供了重要的研究方向。本章将分析最新研究进展，探讨曲妥珠单抗与其他药物联合治疗HER2阳性乳腺癌的疗效和机制。
1、DPAGT1抑制剂与曲妥珠单抗联合治疗
一项最新研究发现，DPAGT1(dolichyl-phosphate N-acetylglucosaminyltransferase 1)在维持高水平的HER2 shedding过程中起到关键作用，导致曲妥珠单抗耐药的形成[1]。该研究指出，在曲妥珠单抗治疗期间，细胞膜上的DPAGT1蛋白通过caveolae途径内吞，并经过逆向转运到内质网，DPAGT1诱导了蛋白酶ADAM10的N-糖基化，确保其表达，成熟和活化。通过抑制DPAGT1，如使用衣霉素与曲妥珠单抗联合治疗，可协同阻断HER2信号传导，逆转耐药现象，为克服曲妥珠单抗耐药提供了潜在的治疗策略。
2、CD40×HER2双特异性抗体与曲妥珠单抗联合治疗
另一项研究发现，CD40×HER2双特异性抗体在克服CCL2诱导的曲妥珠单抗耐药方面展现出显著作用[2]。研究结果显示，肿瘤细胞源性CCL2的表达水平与HER2阳性胃癌组织中TAMs的浸润、TAMs的极化状态、曲妥珠单抗耐药以及患者的生存预后相关。CD40×HER2双特异性抗体可以通过作用于CD40来恢复TRAF6/3的泛素化水平，促进TAMs向M1样本性转化，并在不引起免疫相关不良反应的情况下克服曲妥珠单抗的耐药现象。
3、阿达色替和曲妥珠单抗联合治疗
另一项研究表明，阿达色替作为Wee1激酶抑制剂，结合曲妥珠单抗联合治疗HER2表达的癌症具有增强抗肿瘤活性的潜力[3]。该研究发现，在某些ERBB2扩增的癌症中，CCNE1共扩增的情况较为普遍，显示阿达色替可能增强HER2抗体药物缀合物曲妥珠单抗 德鲁替康(T-DXd)的活性。通过in vitro和in vivo实验，研究结果显示，T-DXd与阿达色替的联合治疗显著增加了对HER2低表达、cyclin E扩增的胃食管癌PDX模型的抗肿瘤活性，并延长了HER2过表达的胃食管癌模型的无事件生存(EFS)。此外，T-DXd与阿达色替联合治疗也提高了其他表达HER2的肿瘤类型的EFS。
曲妥珠单抗的功效与副作用？曲妥珠单抗治疗乳腺癌效果怎么样？联合其他药物与曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌，尤其是针对耐药机制的研究，为克服曲妥珠单抗耐药提供了新的思路和策略。进一步深入研究与实践将有助于提高HER2阳性乳腺癌患者的治疗效果，延长生存期，并为个体化治疗提供重要依据。
参考文献：
[1] Inhibition of DPAGT1 suppresses HER2 shedding and trastuzumab resistance in human breast cancer. J Clin Invest 2023-07 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37463446/
[2] CD40×HER2 bispecific antibody overcomes the CCL2-induced trastuzumab resistance in HER2-positive gastric cancer. J Immunother Cancer 2022-Jul https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35851310/
[3] Adavosertib Enhances Antitumor Activity of Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Expressing Cancers. Clin Cancer Res 2023-Nov https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37279095/
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