曲妥珠单抗耐药了怎么办？曲妥珠单抗靶向治疗法说明
曲妥珠单抗耐药了怎么办？曲妥珠单抗靶向治疗法说明。曲妥珠单抗(赫赛汀)是一种靶向人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌的治疗药物。患者对曲妥珠单抗的耐药性是限制其疗效的重要因素之一。研究表明，曲妥珠单抗耐药与多种基因变异和信号通路的异常活化密切相关。
在乳腺癌研究领域，有研究发现DPAGT1(dolichyl-phosphate N-acetylglucosaminyltransferase 1)的上调与HER2的脱落(shedding)和曲妥珠单抗的耐药性有关[1]。研究表明，DPAGT1通过诱导ADAM10(金属蛋白酶域 10)的N-糖基化，维持高水平的HER2脱落，进而导致曲妥珠单抗耐药性的产生。特别是，ADAM10在N267位点的糖基化可以保护其免遭内质网相关蛋白降解，并且这种糖基化对于DPAGT1介导的HER2脱落和曲妥珠单抗耐药性是至关重要的。研究结果显示，使用衣霉素抑制DPAGT1能够与曲妥珠单抗治疗协同作用，阻断HER2信号传导并逆转耐药性。
在胃癌领域的研究中发现，维持PER1-HK2轴的环状震荡能够逆转曲妥珠单抗对HER2阳性胃癌的耐药性[2]。研究发现，通过PER1干扰环状节律可以改变PER1-HK2的环状震荡，并逆转曲妥珠单抗的耐药性。结合甲形胰素(metformin)与曲妥珠单抗治疗，显著改善了胃癌中曲妥珠单抗的疗效。这些研究结果为逆转曲妥珠单抗耐药性提出了潜在的有效的时间治疗策略。
另一项研究表明，胃癌中对曲妥珠单抗产生耐药性主要受到谷氨酸代谢微环境驱动的M2巨噬细胞极化的影响[3]。研究发现，伴有高水平谷氨酸代谢的细胞过度表达GLS1(谷氨酸酶 1)，GLS1来源于肿瘤细胞的微囊驱动M2巨噬细胞的极化，进而促进了曲妥珠单抗的耐药性。这些研究结果揭示了肿瘤细胞通过CDC42(细胞分裂周期 42)分泌GLS1微囊来促进谷氨酸代谢，M2巨噬细胞极化和血管生成，从而导致HER2阳性胃癌对曲妥珠单抗的获得性耐药性。抑制谷氨酸代谢、血管生成和促进M1极化治疗的联合应用可能为逆转曲妥珠单抗耐药性提供新的见解。
曲妥珠单抗耐药了怎么办？曲妥珠单抗靶向治疗法说明。探讨导致曲妥珠单抗耐药的基因变异和信号通路对于开发新的治疗策略和逆转耐药性具有重要的指导意义。在深入了解这些机制的基础上，将有助于提高曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的疗效。
参考文献：
[1] Inhibition of DPAGT1 suppresses HER2 shedding and trastuzumab resistance in human breast cancer. J Clin Invest 2023-07 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37463446/
[2] Disrupting Circadian Rhythm via the PER1-HK2 Axis Reverses Trastuzumab Resistance in Gastric Cancer. Cancer Res 2022-Apr https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255118/
[3] Glutamine metabolic microenvironment drives M2 macrophage polarization to mediate trastuzumab resistance in HER2-positive gastric cancer. Cancer Commun (Lond) 2023-07 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37434399/
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