恩杂鲁胺的副作用和用药注意事项？恩杂鲁胺最新价格2024？

恩杂鲁胺的副作用和用药注意事项？恩杂鲁胺最新价格2024？恩杂鲁胺是一种新一代的雄激素受体(AR)通路抑制剂，被广泛应用于治疗转移性前列腺癌，能够延长患者的生存期。不过，患者对恩杂鲁胺的耐药性不可避免地会产生，而导致这种耐药性的机制尚未完全明确。近年来的研究表明，恩杂鲁胺耐药性与多种机制密切相关，包括细胞信号通路的改变、免疫微环境的改变以及代谢酶的参与等。

1、细胞信号通路的改变

研究表明，Kinesin家族成员KIF15在恩杂鲁胺耐药性中发挥重要作用。KIF15通过增强前列腺癌细胞中的AR信号传导来促进恩杂鲁胺耐药性[1]。具体来说，KIF15直接结合AR/AR-V7的N-末端，阻止AR/AR-V7蛋白通过增加泛素特异性蛋白酶14(USP14)与AR/AR-V7的蛋白结合而降解。与此同时，转录活性的AR刺激KIF15的表达。KIF15抑制剂单独或与恩杂鲁胺联合使用可以显著抑制恩杂鲁胺耐药性前列腺癌细胞的生长和异种移植进展。这些发现强调了KIF15在使前列腺癌细胞发展出对恩杂鲁胺的治疗耐药性中的关键作用，并将KIF15合理化为潜在的治疗靶点。

另外，PGAM2作为一种代谢酶，在克服去势抵抗性前列腺癌的恩杂鲁胺耐药性中发挥作用。PGAM2抑制剂与恩杂鲁胺联合治疗显著提高了恩杂鲁胺耐药前列腺癌细胞对恩杂鲁胺的敏感性[2]。PGAM2通过结合14-3-3ζ并促进其与磷酸化BAD的相互作用，激活BCL-xL并抑制凋亡，从而促进恩杂鲁胺耐药性。高PGAM2表达与AR的转录调控相关，与前列腺癌患者的生存时间缩短和对恩杂鲁胺耐药性的快速发展相关联。这些发现提供了PGAM2在促进恩杂鲁胺耐药性中的非代谢功能的证据，并确定PGAM2抑制作为克服恩杂鲁胺耐药性前列腺癌的有效治疗策略。

2、免疫微环境的改变

另一方面，恩杂鲁胺耐药性还可能导致肿瘤免疫微环境的免疫抑制性改变。研究表明，恩杂鲁胺耐药的前列腺癌细胞可以直接促进免疫抑制信号的表达，这可能是导致免疫检查点抑制剂在恩杂鲁胺耐药前列腺癌患者中疗效降低的潜在机制[3]。在恩杂鲁胺耐药的前列腺癌细胞中，免疫相关信号通路(干扰素α/γ反应、炎症反应和细胞趋化)被抑制。PD-L1在耐药细胞和患有CRPC的患者中过表达，并受雄激素受体信号的负调控。恩杂鲁胺治疗降低了CD8 T细胞数量，但增加了单核细胞来源的髓样抑制细胞(M-MDSC)种群和PD-L1在小鼠Myc-CaP肿瘤中的表达。类似地，趋化和免疫应答调控信号通路在耐药性MyC-CaP MDVR细胞中被抑制，PD-L1表达也增加。MDSC种群在MDVR原位肿瘤中显著增加，与原发性肿瘤相比。将骨髓细胞与MDVR细胞共培养显著促进了MDSC的分化并向M2巨噬细胞偏移。

3、其他机制研究

此外，还有研究发现，非经典AR依赖性在驱动恩杂鲁胺耐药性中发挥作用。通过在ENZ耐药CRPC细胞中进行基因组范围的ChIP-seq分析，发现一组AR结合位点具有增强的AR结合强度，并且这些位点缺乏经典的雄激素应答元件(ARE)和先导因子FOXA1结合位点，而富集于CpG岛和未甲基化CpG二核苷酸结合蛋白CXXC5及其伙伴TET2的结合位点。这些研究结果揭示了AR在获得恩杂鲁胺耐药性中的非经典功能，并提出了通过靶向这一脆弱性来克服恩杂鲁胺耐药性的治疗策略[4]。

4、恩杂鲁胺的副作用和用药注意事项？

恩杂鲁胺的副作用包括虚弱、疲劳、胃肠道不适、失眠、潮热等，并可能引起心血管系统、泌尿系统及神经系统症状。用药时需注意与医生保持联系，避免药物相互作用，定期监测身体变化，如有严重不良反应应及时就医。同时，避免暴露于阳光下，因可能增加皮肤晒伤风险。

5、恩杂鲁胺最新价格2024？

恩杂鲁胺在国内纳入医保后，价格大约在7795元左右一盒。

恩杂鲁胺耐药性的研究揭示了多种机制的参与，包括细胞信号通路的改变、免疫微环境的改变以及代谢酶的作用等，为克服恩杂鲁胺耐药性提供了新的治疗策略和靶点。

参考文献：

[1] Gao L, Zhang W, Zhang J, et al. KIF15-Mediated Stabilization of AR and AR-V7 Contributes to Enzalutamide Resistance in Prostate Cancer[J]. Cancer Res, 2021, 81(4): 1026-1039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33277366/

[2] Li Z, Ning K, Zhao D, et al. Targeting the Metabolic Enzyme PGAM2 Overcomes Enzalutamide Resistance in Castration-Resistant Prostate Cancer by Inhibiting BCL2 Signaling[J]. Cancer Res, 2023, 83(22): 3753-3766. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37676279/

[3] Xu P, Yang JC, Chen B, et al. Androgen receptor blockade resistance with enzalutamide in prostate cancer results in immunosuppressive alterations in the tumor immune microenvironment[J]. J Immunother Cancer, 2023, 11(5): . https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37147019/

[4] He Y, Wei T, Ye Z, et al. A noncanonical AR addiction drives enzalutamide resistance in prostate cancer[J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 1521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33750801/