【2022临床试验热点】存在多种EGFR突变怎么治好?独特“EGFR抑制剂”给出解答!非小细胞肺癌患者招募

【2022临床试验热点】存在多种EGFR突变怎么治好?独特“EGFR抑制剂”给出解答!非小细胞肺癌患者招募。有些患者会同时存在几种不同的EGFR突变，可称为EGFR复合突变，那么出现这种EGFR复合突变的概率有多大，靶向药治疗效果又怎样呢?

大约 30%~60% 的(中国)非小细胞肺癌患者会检出 EGFR 突变，还有 2%~5%的患者会发现 ALK 重排;长期以来我们认为这两种突变是互斥的，也就是说，既往的研究曾认为患者只会发现其中的一种基因改变。但是如今，越来越多的案例报告当中，EGFR 与 ALK 基因的改变，同时出现在了一名患者的身上。

EGFR复合突变发生率有多高?

非小细胞肺癌(NSCLC)中 EGFR 复合突变发生率的数据受几个因素的影响，包括种族，检测方法和报告偏倚。大量证据来自在亚洲人群中进行的研究，总体 EGFR 突变率约为 45-60%。在这些报告中，EGFR 复合突变的发生率在 EGFR 突变病例的 4%到 26% 之间。在高加索人群中，已经进行了三项大型研究，报告 EGFR 阳性患者中约 5-7% 存在EGFR 复合突变。对中国西南地区 2146 例 NSCLC 进行的一项相关研究清楚地表明了种族的影响以及可能的环境因素：在曲靖农村地区，复合 EGFR 突变的发生率为 43.6%，而非曲靖地区为 10.4% (p < 0.0001)，患者的职业(农民与非农民)与 EGFR 复合突变率的增加独立相关。相对于单独 EGFR 突变，复合EGFR突变的发生率似乎不受性别、吸烟状况或组织学等临床病理特征的影响。

根据现有的检测和结果数据，研究人员确定了四种主要的复合 EGFR 突变类型：常见 EGFR 突变复合(L858R + 19 del)、常见EGFR突变(L858R 和/或 19del)复合罕见 EGFR 突变(除L858R、19 del或原发T790M 突变之外的任何EGFR突变)、罕见EGFR突变复合(两种罕见EGFR突变)，以及原发T790M突变复合任何EGFR突变。此外，由于EGFR外显子 20 插入突变缺乏一致的复合突变系统报告，因此 EGFR外显子20插入突变只作为单独的罕见突变。

由于使用具有不同敏感性和特异性的测试方法以及报告偏差，不同研究报告的四个EGFR复合突变类型在复合突变中的比例有巨大的差异。

常见 EGFR 突变复合的比为10%-20%;

常见EGFR突变复合罕见EGFR突变的比例为30%-50%，亚洲和非亚洲人群比例相似;

罕见EGFR突变复合的比例为25%-40%，亚洲和非亚洲人群比例相似;

原发T790M突变复合任何EGFR突变的比例为10%-50%;

在复合 EGFR 突变中检测到的最常见的罕见突变主要为G719X、S768I 和L861Q

EGFR与ALK共突变，有什么特点?

EGFR突变在非小细胞肺癌当中约占30%~60%，ALK重排约占2%~5%，同时存在这两类基因异常的患者，发生率在0.06%~1.6%。

既往已经发布的案例，以及这次我们选择的三个案例当中，患者接受的治疗方案都不尽相同。大部分患者接受的治疗方案都从第一代EGFR抑制剂(例如吉非替尼)开始，很少有首先接受ALK抑制剂(例如克唑替尼)治疗的患者。ALK抑制剂更多地用作一线治疗耐药后的二线或更高先治疗。

一些研究结果认为，与仅存在ALK重排的患者相比，EGFR/ALK共突变患者的预后更差;与仅存在EGFR突变的患者相比，部分研究认为共突变患者的预后更差，也有部分研究认为预后差别不大。

也有研究得到了不太一样的结论。一项2017年的意大利研究认为，EGFR/ALK共突变患者接受EGFR抑制剂治疗的整体缓解率为23.1%，疾病控制率为61.5%;接受ALK抑制剂治疗的整体缓解率为42.3%，疾病控制率为73.1%。

换句话来说，对于这部分同时存在两类基因异常的患者来说，EGFR抑制剂和ALK抑制剂两类药物都有可能存在一定的疗效。到这里大家可能就会比较好奇了——如果给患者使用这两种药物的联合治疗方案，是不是就能取得更稳定的疗效呢?

目前的研究证实，简单地将两种药物联合起来，显然还不够——联合方案的疗效不算理想，但是副作用会显著增加并增强。

一项研究当中研究了达克替尼+克唑替尼治疗至少接受过一种治疗的EGFR/ALK共突变患者的疗效，结果患者的疾病控制率仅有46%，但几乎所有患者(94%)都发生了不同级别的不良事件，其中3级以上严重不良事件更是达到了39%。

我们清楚地认识到，简单地将两款药物融合在一起显然是不行的，我们还需要更加谨慎地设计，或者为此研发一款新药、更好地将两类药物的优势融合在一起，才有望达到真正理想的效果。

第四代EGFR抑制剂-DAJH-1050766【DAJH-1050766免费用药项目】

DAJH-1050766是一款国研的第四代EGFR抑制剂。2022年1月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正式开展DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

这款药物最独特之处在于，DAJH-1050766与第二代ALK抑制剂布加替尼和第四代EGFR抑制剂BPI-361175的结构都具有一定的相似性。也因此，这款药物对于前代ALK抑制剂耐药的患者、第三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及EGFR/ALK双突变的患者，都有一定的治疗潜力。