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临床试验副作用=疗效好?数据显示发生不良反应患者的OS和PFS更优

发布时间：2022-10-09 17:33:38 阅读量：2128

说到肿瘤临床研究，就不得不说临床试验终点(End Point)，比如大家熟知的OS、PFS、ORR还有DFS、TTP、TTF……不同的终点服务于不同的研究目的。

OS被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，当患者的生存期能充分评估时，它是首选终点。

最大的优点是记录方便，无论是院内还是院外，确定患者死亡的日期基本上没有困难。如果研究结果显示生存有小幅度提高，就可认为是有意义的直接临床获益证据。

缺点也是有的，大型试验随访期较长。临床试验中常常会用到5年生存率，即——某种肿瘤经过各种综合治疗后，生存五年以上的患者比例。

肿瘤患者治疗后，一部分复发转移、一部分死亡，一部分生存。80%复发转移常发生在根治术后3年内，10%左右发生在5年内，5年后再次复发概率很低。因此以5年为节点，这是有一定科学性的。

当然，也有用三年生存率和十年生存率表示疗效的。除了OS外，其余的终点都是要基于肿瘤测量的。

在真实世界中，接受A+B治疗的患者，相关的高血压和蛋白尿与OS和PFS显著改善相关。在生物标志物缺失的情况下，TRAEs可以成为预后的潜在预测因素。

一些由免疫检查点抑制剂(ICIs)引起的免疫相关不良事件(irAE)与患者的临床获益相关已在黑色素瘤中被证实。而肝细胞癌患者不良事件与药物疗效方面的研究也多次被报道，但大多数样本量较小且缺少统计学差异。

在马德里进行的第16届肝癌国际大会上，一篇回顾性研究调查了真实世界中使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗(A+B)治疗的肝细胞癌(HCC)患者，治疗相关不良事件(TRAEs)的发展是否与接受治疗的生存率改善相关。结果表明在真实世界中，接受A+B治疗的患者，发生高血压和蛋白尿与OS和PFS显著改善相关。

任何级别AE与OS和PFS改善相关

该实验选取2019年至2021年间来自欧洲(n=111，26%)、美国(n=86，20%)和亚洲(n=236，54%)的433例患者进行了多中心回顾性研究。收集根据CTCAE v5.0分级的治疗相关不良事件(TRAEs)的数据，并使用Cox比例风险回归模型将TRAEs与总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)相关联。

其中大多数患者为男性(n=368,85%)，根据巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统，纳入的BCLC C期患者最多(n=308,71%)。最常见的病因是慢性病毒性肝炎(n=265,61%)，其中HBV患者占大多数(n=155)。肝功能分级Child-Pugh(CP)A为335例(77%)，B为90例(21%)，C为8例(2%)。

307例患者报告有任何级别的TRAE(n=71%)，而(G)3-5级的有85例(20%)。发生与阿替利珠单抗(atezo)相关的任何级别的AE和G3-5的患者分别有221例(51%)和30例(7%);而与贝伐珠单抗(beva)相关的任何级别的AE和G3-5分别有210例(48%)和60例(14%)。

剔除55名一线以外治疗的患者和CP-C患者，整个队列的中位OS为14.7个月(95% CI，13.2-16.2)，而CP-A和CP-B的中位OS分别为15.7个月(95% CI,13.8-17.6)和6.5个月(95% CI,5.7-7.3)。

整体中位PFS为5.8个月(95% CI,4.6-6.9)，CP-A为6.7个月(95% CI,5.3-8.1)，CP-B为3.2个月(95% CI,2.7-3.7)。

根据基线临床特征进行调整后，与没有任何TRAE的患者相比，发生任何级别atezo相关AE的患者获得了更好的中位OS(HR=0.61[95% CI,0.39-0.95];p=0.028)，与beva相关的任何级别AE的患者同样获得了更好中位OS(HR=0.63[95% CI,0.43-0.94];p=0.025)。OS与3-5级atezo相关的AEs和3-5级beva相关的AEs之间未见相互作用。

PFS

同样，发生任何级别atezo相关AE(HR=0.53[95% CI,0.38-0.75]，p<0.001)和任何级别beva相关AE(HR=0.61[95% CI,0.45-0.81]，p<0.001)的患者PFS均有所改善。

有趣的是，在与beva相关的AE中，高血压和蛋白尿与改善OS和PFS相关，但与血栓或出血事件无关。

任何级别的AE

接受贝伐珠单抗并有任何级别AE的患者PFS的HR如下：

高血压：0.64(95% CI，0.42-0.96;P=0.033)

蛋白尿：0.57(95% CI，0.35-0.91;P=0.02)

血栓形成和出血：1.17(95% CI，0.70-1.95;P=0.56)

有3至5级TRAE的患者与没有TRAE的患者的OS，HR分别为阿替利珠单抗组1.02(95% CI，0.43-2.41;P=0.97)和贝伐珠单抗组0.80(95% CI，0.46-1.40;P=0.44)。

3至5级的AE

接受贝伐珠单抗并有3至5级AE的患者的OS的HR如下：

高血压：0.56(95% CI，0.21-1.54;P=0.26)