胰腺癌治疗——中国科学院杨财广团队开发线粒体ClpP激动剂

线粒体(mitochondrion)，是细胞的“能量工厂”，线粒体内有一套独立于细胞核的遗传物质——线粒体DNA(mtDNA)。由于线粒体在能量稳态中的重要作用，因此，线粒体故障会导致多种疾病发生，包括发育障碍、神经肌肉疾病、代谢疾病、癌症进展等等。

近年来，胰腺癌发病率和死亡率明显上升，胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，此时癌细胞已经扩散，一些化疗药物虽然有效，但通常会产生耐药性，癌症免疫疗法也难以发挥作用。胰腺癌的5年生存率不足7%，是预后最差的恶性肿瘤，因此也被称为“癌中之王”。

世界卫生组织(WHO)数据显示，胰腺癌是2020年中国发病人数第7的癌症，死亡人数第6的癌症。

近日，中国科学院上海药物研究所、中国科学院大学杭州高等研究院化学生物学研究中心杨财广团队等在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Aberrant human ClpP activation disturbs mitochondrial proteome homeostasis to suppress pancreatic ductal adenocarcinoma 的研究论文。

该研究报道了一类新骨架的 ClpP 小分子激动剂，并概念性验证了异常激活 ClpP 扰乱线粒体蛋白质组内稳态是值得尝试的胰腺癌治疗策略。

研究过程中，研究人员发现了一种有效的ClpP激活剂，具有胰腺导管腺癌(PDAC)的治疗潜力。首先验证了异常的ClpP激活导致PDAC细胞和肿瘤的生长停滞。然后，进行了高通量筛选和合成优化，从中鉴定出ZG111，一个ClpP的有效激活剂。ZG111与ClpP结合，并促进ClpP介导的呼吸链复合物降解。这种降解激活了JNK / c-Jun通路，诱导内质网应激反应，从而导致PDAC细胞的生长停滞。ZG111还对细胞系衍生和患者来源的异种移植小鼠模型中的肿瘤生长产生了抑制作用。总而言之，数据证明通过化学活化ClpP抑制PDAC是一种有希望的治疗策略。

研究发现

基于数据分析，研究人员发现，CLPP基因高表达与胰腺癌病人的预后正相关，且胰腺癌组织ClpP蛋白质比正常组织丰度显著偏高。基于遗传操作的细胞水平和动物模型研究都显示，ClpP水解活性的增强显著抑制了胰腺癌细胞增殖及成瘤性，这预示着ClpP活性激动抗胰腺癌的可行性。

高通量筛选结合合成优化获得新骨架的ClpP激动剂ZG111，在不同KRAS基因型的胰腺癌细胞中均激活ClpP蛋白水解酶功能，干预线粒体呼吸链复合物稳态，间接抑制OXPHOS功能抗胰腺癌细胞增殖。ZG111对不同KRAS遗传背景的异种移植胰腺癌模型均有较好的抗肿瘤作用。

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