【临床试验热点】TILs疗法治疗肺癌、黑色素瘤、宫颈癌等肿瘤——利用自身免疫细胞杀死癌细胞

TILs疗法治疗肺癌、黑色素瘤、宫颈癌等肿瘤——利用自身免疫细胞杀死癌细胞

从医数十年，经历过的手术上千台，那时是以一名专业医生的身份，她救治过年逾古稀的老妪，也救过豆蔻之龄的少妇，对于病人的悲伤、恐惧，她理解了解但是无法感同身受，直到她也成为了手术台上的患者，她才明白，原来成为患者后会这么无助，任人宰割。

手术后明白：任人宰割

确诊是癌症后，要尽快做手术，而手术就是在自己工作的医院进行的。躺在手术台上的时候，视觉和心理变化一时之间发生了转化。虽然自己对手术室的布置和结构非常熟悉，然而过去的自己都是作为医生来看待这一切的，一旦从一个患者角度去看待这一切，情况就完全不一样了，躺在手术台上让她感到任人宰割的感受，一丝不挂，还要插尿管、插胃管，任凭医生操作手术。

术后痛得生不如死

待到再次醒来，自己已经身在病房了。刚刚开刀后的疼痛从腹部传来，她能感到五脏六腑都在痛。这种感觉只有真切地发生在自己身上，才会有深刻的体验。那时候，终于明白了什么叫感同身受。

而癌症目前的标准治疗方案为手术、放疗、化疗，对身体都有较大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都难以治愈!旨在激活患者自身免疫系统攻击癌症的免疫疗法，被认为是“治愈”癌症的新希望! 随着肿瘤免疫学研究的不断发展，肿瘤免疫疗法已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗方式。其实患者手术切除的肿瘤组织中深藏着杀癌能力最强的一群免疫细胞——肿瘤浸润淋巴细胞。

科学家研究发现，在癌症的早期阶段，免疫系统试图动员一些特殊的淋巴细胞来攻击肿瘤，这些淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤的能力，并可以深入肿瘤组织。科学家将其命名为肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。

免疫细胞来源不同

TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。

利用突变精准识别癌细胞

这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。

联合PD-1抑制剂效果更佳

这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。

TILs新疗法独特的制备方式

(1)得到患者的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞以及体积小而圆的T淋巴细胞;

(2)将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养;

(3)在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群;

(4)用患者的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下(红色)，其余的丢弃;

(5)用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞(DC)进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL;最后，回输给预先做了清髓的肿瘤患者。

通俗来说，TILs疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。

放眼整个行业，“基于TILS细胞的创新型疗法 LN-144(Lifileucel) 预计在2022年获批”的呼声尤其大，TILs疗法作为“古老”的细胞疗法有望在今年迎来首款获批产品，其在治疗实体瘤方面的巨大潜力不可小觑，实力强劲，较为“出圈”。 在2022年5月26日，Iovance Biotherapeutics报道了代号为C-144-01的积极研究结果，此研究主要是评估TILs疗法 lifileucel 在178例晚期不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效。这些患者既往接受过抗PD-1/L1治疗，如果BRAF突变阳性，也曾接受过BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗。

在有87例患者的注册性队列4中，独立审查委员会(IRC)使用的RECIST 1.1标准评估的 客观缓解率(ORR)为29% ，其中 完全缓解3例，部分缓解22例。此外，中位缓解持续时间(DOR)为10.4个月，中位随访时间为23.5个月。 这些数据表明，一次性使用lifileucel治疗可能会为大量预处理的患者提供有意义的益处。

1. 队列4的研究结果得到队列2(n=66) 的支持，队列2的IRC评估客观缓解率为35% (2021年ASCO公布数据：36.4%)，完全缓解5例和部分缓解18例。

2. 队列2的中位缓解持续时间未达到，中位随访时间为36.6个月。

3. 队列2和4合并患者 (n=153) 的客观缓解率为31%，并且在中位研究随访27.6个月时未达到中位缓解持续时间。从患者入组情况来看，队列4患者的基线疾病负荷高于队列2患者，包括：基线乳酸脱氢酶(LDH)水平升高 (众所周知的不良预后因素)的患者比例显著更高(64.4% vs 40.9%)，以及 基线时肿瘤病灶 (有3个以上病灶比例，83.9% vs 65.2%) 数量更多 。

此外，队列2的患者在lifileucel治疗前的抗PD-1治疗的累积时间大约是队列4的患者的一半。既往抗PD-1治疗的持续时间缩短与lifileucel的中位缓解持续时间延长相关。 Iovance公司计划在2022年下半年的一次医学会议上提供来自第2组和第4组的更多数据，并表示将在 今年8月递交lifileucel产品的生物制品许可申请(BLA) ，若此上市申请一旦经FDA批准，将会是首款用于实体瘤的TILs疗法!

2012年

肝内胆管癌晚期患者Melinda Bachini称为接受TILs疗法后首位实现完全缓解(CR)的患者。

2019年

ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注。FDA授予LN-145突破性疗法认定。

2021年

AACR会议上，TILs细胞治疗的Ⅰ期临床结果：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。

2021年

在肿瘤免疫治疗协会(SITC)年会上，LN-145治疗转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的临床研究结果：结果显示，在28例复发/难治性mNSCLC患者中，LN-145单药治疗后，总缓解率(ORR)为21.4%(1例CR和5例PR，包括2例PD-L1阴性肿瘤)，12例疾病稳定，疾病控制率(DCR)达64.3%。

TILs免疫疗法助力各类癌症患者挑战生存极限

结直肠癌：7处恶性肿瘤被1480亿个免疫细胞完全歼灭

2013年9月，Celine Ryan被确诊患有晚期结直肠癌，采用诸多治疗方法，却不料一度局限于结肠的癌症正在扩散到肺部，长出7个肿瘤，而且预后极差。柳暗花明的是，她得到了医生提出的免疫治疗方案，明白自己的癌症是由KRAS基因缺陷引起的，并参加了美国国立癌症研究所的一项TILs临床试验。研究人员从她的体内选择了一组免疫活性较高的肿瘤浸润淋巴细胞进行培养。最后，研究人员将1480亿个体外培养好的肿瘤浸润淋巴细胞注射进了Celine体内，让这些肿瘤浸润淋巴细胞去对抗癌细胞。在随后的9个月中，Celine肺部的7个肿瘤中，有6个明显缩小，并最终消失。最后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，她的体内已经检测不到任何癌细胞，无癌生存五年。

乳腺癌：810亿个T细胞回输患者体内，10天后她的肿瘤完全消退

2015年，49岁的Judy Perkins 是一名ER+/HER-晚期乳腺癌患者，接受过化疗、内分泌等标准治疗，但是全部耐药，全身多处转移。鉴于病情较严重，已经没有办法通过常规的方法治疗，所以医生预测，她最多只能活3个月。早在此前，她曾经也接受过免疫治疗的临床试验。研究人员们在她的肿瘤里寻找到了肿瘤浸润性免疫细胞。在分离出这些免疫细胞后，科学家们决定对它们进行大量扩增，再输回到患者体内。 一周过后，Judy Perkins感觉自己的身体起了明显的变化。比如她长在胸部的肿瘤，感觉逐渐缩小。又过了一两周，胸腔内的肿瘤荡然无存。目前，她已无癌6年!

黑色素瘤：客观缓解率达78%，近50%患者获得长期生存!

在2021年9月16日的ESMO大会上，Instil Bio公司公布了自体非筛选肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TILs)在治疗对免疫检查点抑制剂耐药的晚期皮肤黑色素瘤患者的亚群分析结果。

在12例接受PD-1抑制剂治疗后疾病出现进展，并且对CTLA-4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab，商品名为Yervoy)也产生耐药性的患者中，7例患者获得客观缓解，缓解率为58.33%，其中1例患者获得完全缓解。在中位随访时间为45.5个月时，中位总生存期为21.3个月，接近一半的患者获得长期生存。

这项临床试验对难治性患者亚组的分析结果进一步表明，一旦标准治疗失败，TILs治疗可能会给晚期黑色素瘤患者带来益处!

肝癌：全球首次报道自体TILs疗法技术临床疗效喜人!

近日，《临床外科杂志》在线发表了国内学者关于TILs疗法技术在晚期肝癌中的临床试验，并观测到良好的安全性与有效性。TILs是一种过继性细胞疗法，分为两类：无筛选型TILs和筛查型TILs。随着抗PD-1治疗对肿瘤免疫逃避机制的抑制，以淋巴细胞为代表的肿瘤杀伤细胞可能对肿瘤发挥更佳的杀伤效应。TILs联合抗PD-1治疗理论上将会对肿瘤细胞发挥更有效地协同杀伤作用，这有望成为一种具有重大治疗前景的新型免疫联合治疗模式。

已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

目前，TILs疗法在今年8月提交上市申请，预计年底完成上市申请，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的TILs疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

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