ROS1阳性非小细胞肺癌患者克唑替尼治疗进展后，路在何方?

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，并且是全球第二常见的癌症，2020年全球新发221万新发病例，全球死于肺癌的患者约为180万例[1]。肺癌在中国的发生率和死亡率均居恶性肿瘤之首，2020年中国新发81.6万例肺癌患者，死于肺癌的患者约为71.5万例[2]。

在癌症的靶向治疗中，“钻石突变”指一些检出率不足5%，已经有上市药物，且药物疗效极其出众、患者的期望生存期可以长达数年的特殊突变类型。

而ROS1基因重排阳性(下文简称ROS1阳性)就是非小细胞肺癌(NSCLC)中的一个经典的“钻石突变”。

ROS1阳性的患者在中国非小细胞肺癌人群中的比例约为2%-3%[3]。中国每年新发ROS1阳性NSCLC的患者约为1.6万-2.5万[2, 3]。

该类患者80%不吸烟、组织学类型多为组织学分级更高的腺癌、更年轻(中位年龄50岁)且ROS1重排通常与其他突变相互排斥，无EGFR或ALK 突变[4, 5]，在EGFR和ALK阴性的患者中，ROS1阳性NSCLC患者的比例约为5%[6]。

对于ROS1靶点，克唑替尼和恩曲替尼已获批用于ROS1阳性的NSCLC一线治疗。因此，作为一种“钻石突变”，ROS1阳性为NSCLC治疗的“小概率大事件”。

治疗指南

中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南[7]首推克唑替尼作为ROS1阳性NSCLC 的一线治疗，另外，含铂双药化疗±贝伐珠单抗(非鳞癌)以及恩曲替尼也推荐作为一线治疗。

对于一线治疗后寡进展或中枢神经系统(CNS)进展的患者，推荐原TKI治疗+局部治疗;对于一线治疗后广泛进展的患者，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗或参加ROS1抑制剂临床研究。对于再次进展的患者推荐单药化疗或含铂双药化疗±贝伐珠单抗或参加ROS1抑制剂临床研究。根据临床指南，首推ROS1靶向治疗，而含铂双药化疗在ROS1阳性NSCLC治疗中，也占有重要地位。

由于各种原因，不是所有ROS1阳性的晚期NSCLC患者一线都首先接受了克唑替尼治疗，含铂双药化疗±贝伐珠单抗(非鳞癌)也被推荐作为一线治疗;克唑替尼一线治疗后广泛进展的患者，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗或参加ROS1抑制剂临床研究。因此，无论是一线治疗还是克唑替尼治疗失败后的患者，含铂双药化疗在ROS1阳性NSCLC治疗中，占有重要地位。

靶向治疗汇总

针对靶向治疗领域，克唑替尼作为一代的ALK/ROS1抑制剂于2017年在中国获批用于一线治疗ROS1阳性的NSCLC患者。色瑞替尼与布加替尼为二代ALK抑制剂[8]，同时具有ROS1抑制剂活性。

恩曲替尼为下一代ALK/ROS1/TRK抑制剂，并于2022年在中国获批用于一线治疗ROS1阳性的NSCLC患者。洛拉替尼为第三代ALK抑制剂，并具有ROS1抑制剂活性，已于2022年在中国获批用于ALK阳性的NSCLC患者。

此外研发中的ROS1抑制剂还包括repotrectinib 以及taletrectinib等。如上所述，对于此类TKI的一代或者二代药物的区分是针对ALK靶点的，而非针对ROS1靶点进行的药物代际区分。针对ROS1靶点的治疗，有文献将克唑替尼，色瑞替尼，布加替尼等归类为前代ROS1抑制剂，将洛拉替尼，repotrectinib 以及taletrectinib归类为下一代ROS1抑制剂[9]。

克唑替尼后耐药的临床研究综述

对于克唑替尼一线治疗失败的患者，目前仍没有有效的TKI药物获批，对于下一代ROS1抑制剂治疗存在巨大未满足的临床需求。

恩曲替尼已获批用于治疗ROS1阳性的NSCLC患者，但是恩曲替尼对于克唑替尼治耐药突变是无效的[10]。对于克唑替尼治疗失败的仅CNS进展的患者，恩曲替尼可穿透血脑屏障作用于脑部，但目前仅有少量的临床数据，获批临床试验中入组了18例克唑替尼治疗后仅CNS进展的患者，总体缓解率仅为11%[10]。

因此克唑替尼治疗失败后，恩曲替尼对于克唑替尼耐药突变无效，对于颅内进展的疗效数据有限且缓解率不高，因此，克唑替尼进展后，后线使用恩曲替尼并不一定是好的选择。色瑞替尼也具有ROS1抑制剂活性，但针对ROS1靶点的疗效有限，且对克唑替尼进展后的获得性突变效果不佳，一项临床研究中仅纳入2例克唑替尼治疗失败的患者，均未达到缓解[5]。

布加替尼也具有ROS1抑制剂活性，临床试验数据表明布加替尼对前线接受克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者仅具有中等活性，一篇文献综述了7例克唑替尼进展后的患者，其中2例获得了缓解[11]。另外如repotrectinib 也在开发中，一项repotrectinib治疗ROS1阳性NSCLC患者的研究中，56例前线经一线TKI治疗的患者获得总体缓解率为36%，前线经一线TKI以及化疗治疗后的26例患者获得总体缓解率为42%[12]。

洛拉替尼作为新一代ROS1抑制剂，具有良好的中枢穿透率。在一项临床研究中纳入69例患者，对于前线未经克唑替尼治疗的21例患者，总体缓解率为62%;其中11例颅内病灶的患者，颅内有效率为64%。对于40例前线仅经过克唑替尼治疗的患者，总体缓解率为35%;其中24例颅内病灶的患者，颅内有效率为50%[13]，其中9例完全缓解，充分显示了其良好的中枢穿透性。另有多项针对ROS1靶点的临床研究正在进行中，但研究数据待发布或者无法获知。

总结

CSCO非小细胞肺癌诊疗指南[7]推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗治疗，针对ROS1阳性的患者，化疗的有效率在40%-50%左右[14-17]，表明克唑替尼进展后，含铂双药化疗±贝伐珠单抗治疗仍是患者的重要治疗手段，并使患者获得临床获益。

此外，repotrectinib研究中，两线TKI之间进行过化疗的患者，获得的缓解率为42%，略高于连续使用两线TKI且不含化疗的患者的总体缓解率36%[12]。因此，含铂双药化疗既能为患者带来可能的临床缓解，也可能提高后线TKI治疗的缓解率，对于患者的整体治疗也可能带来更大获益。

综上，在ROS1阳性的晚期NSCLC患者全程管理中，克唑替尼和含铂双药化疗都是不可或缺的重要治疗手段，二者缺一不可。经克唑替尼治疗进展后接受含铂化疗方案治疗可能让患者获益最大化，经前线充分治疗后，若再次出现疾病进展，可入组ROS1抑制剂临床研究，以期为患者带来更长久的临床获益。

目前国内有多个针对NSCLC患者的ROS1抑制剂临床试验正在进行中，如洛拉替尼，恩曲替尼，repotrectinib等。

临床试验所开展的治疗往往属于当前最先进的治疗策略之一，可能比现有治疗的疗效更好或者副作用更低，并给肿瘤患者带来新的治疗希望，使患者获得可能比当前治疗更为先进而有效的治疗。

且大部分临床试验中患者使用的药物是完全或部分免费，并可能对检查费用进行适当的减免，一定程度上减轻了患者沉重的医疗负担;并且有些新药已经在国外获批上市，或者在国内已获批其他适应症，而当前在国内很难获得药物，或者价格非常昂贵，在国内临床试验期间这些新药往往由原产厂商完全或部分免费提供，一方面保证了药物的质量，另一方面也给患者提供了获得药物治疗的机会，同时也减少了患者治疗费用。

此外，需要重点指出的是临床试验对于入组患者的前线治疗有相对严格的要求，以满足试验的科学性与安全性。

例如，根据临床指南的推荐，部分临床试验可能会入组前线治疗满足包含克唑替尼作为唯一的ROS1抑制剂和含铂化疗的要求。如果患者未按照临床指南的推荐进行前线治疗，例如使用了其他靶向治疗药物如色瑞替尼，布加替尼等非指南推荐的ROS1抑制剂，可能造成不符合入选标准的风险，也就可能失去入组本类临床试验的机会，进而错失通过临床试验获得长期获益的机会。

综上，克唑替尼进展后的患者存在未满足的临床需求，目前多项ROS1抑制剂临床试验免费用药项目正在进展中，以期早日为患者带来安全且有效的可用药物，想参加项目的可以在页面底部报名框填写自己的疾病信息提交。

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