问题非他汀类药物的一、二级预防[低密度脂蛋白胆固醇]
基于心血管病风险提出非他汀类降脂药物的应用建议。目前越来越多证据表明低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低可带来心血管获益，而他汀类药物作为LDL-C降低的首选药物，在临床应用中得到广泛认可。然而，临床中仍有部分患者出现他汀不耐受或者应用最大可耐受剂量他汀后LDL-C未达标等情况，那么对于这类患者是否要加用非他汀类的降胆固醇药物(如依折麦布和PCSK9抑制剂)?如果可能考虑加这两种该药物时优先选择依折麦布还是PCSK9抑制剂?
01 已有指南对非他汀类降脂药物应用的推荐
1)《欧洲血脂异常管理指南2019》：如果使用最大耐受剂量的他汀类药物未能达到LDL-C目标值[从极高危患者的55mg/dL(1.4mmol/L)到低危患者的116mg/L(3.0mmol/L)]，应推荐联合依折麦布;对于极高危患者，如果应用最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布后仍未达到目标值，建议联合PCSK9抑制剂。
2)《美国血胆固醇管理指南2019》：极高危患者中LDL-C持续≥70mg/dL (1.8mmol/L)时，在最大可耐受他汀类药物基础上联合依折麦布是合理的;如果最大可耐受他汀类药物和依折麦布治疗后LDL-C≥100mg/dL(2.6 mmol/L)，则联合PCSK9抑制剂是合理的;对于严重遗传性高胆固醇血症的患者，尽管LDL-C目标值不同，但降脂药物推荐是类似的。
3)《加拿大血脂异常管理指南2021》：在心血管疾病二级预防患者中，如果应用最大可耐受他汀剂量治疗后LDL-C≥70mg/dL(1.8mmol/L)，建议联合使用依折麦布和/或PCSK9抑制剂强化降脂治疗;如果初始使用依折麦布后LDL-C≥70mg/dL(1.8mmol/L)，建议联合使用PCSK9抑制剂治疗。
4)《英国国家卫生与保健医学研究所2019》：对于高危的原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常患者，如果他汀不耐受或应用最大可耐受剂量他汀(和依折麦布)不能达标，应考虑联合PCSK9抑制剂。
5)《英格兰血脂管理路径2021》：在一级预防中，如果最大耐受剂量他汀类药物治疗3个月后未使非HDL-C降幅≥40%，则考虑加用依折麦布;对于极高危患者，如果依折麦布和他汀类药物治疗后LDl-C不能达标或不能耐受，则应考虑加用PCSK9抑制剂。
6)《Kaiser Permanente国家胆固醇和心血管风险临床医2018》：对于临床动脉粥样硬化性心血管疾病患者，尽管已接受最大可耐受口服降脂药物(他汀类药物+依折麦布±胆汁酸螯合剂)，但血脂持续升高(如LDL-C≥130mg/dL(3.4mmol/L))，应考虑联合使用PCSK9抑制剂。
7)《SIGN：心血管疾病风险评估和预防2017》：对于高危患者，尽管应用其他可耐受的降脂治疗后，但是LDL-C仍高于目标值水平，则应考虑使用PCSK9抑制剂。
02 危险分层
新指南采用PREDICT队列的危险分层策略评估个体5年临床结局(死亡、非致死性心肌梗死和非致死性中风)基线风险。
1)一级预防人群(通常来自初级保健中心)：a)低危：合并1-2个心血管危险因素(5年主要不心血管事件风险<5%，中位数为2%);b)中危：合并3-4个心血管危险因素(5年主要不心血管事件风险5%-15%，中位数为7%);c)高危：合并5个及以上心血管危险因素或家族性高胆固醇血症(5年主要不心血管事件风险15%-20%，中位数为18%)。
2)二级预防人群(通常来自专科保健中心)：极高危：合并已明确诊断心血管疾病(5年主要不心血管事件风险>20%，中位数为24%)。
03 最大可耐受剂量他汀治疗后LDL-C>1.8mmol/L人群的降脂策略
1)低危人群：不推荐联合第二种降脂药物。
2)中危人群：不建议联合第二种降脂药物，但是对于部分考虑联合第二种降脂药物患者，建议优先选择依折麦布，不建议联合PCSK9抑制剂。
3)高危人群：建议联合第二种降脂药物，优先选择依折麦布，不建议在依折麦布基础上再联合PCSK9抑制剂。
4)极高危人群：建议联合第二种降脂药物，优先选择依折麦布，建议在依折麦布基础上再联合PCSK9抑制剂。
临床ASCVD成人的二级预防
根据随机对照试验纳入标准，临床ASCVD患者被定义为急性冠脉综合征(ACS)患者，或有心梗史、稳定型或不稳定型心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)或外周动脉疾病(PAD)的患者(推测为动脉粥样硬化起源)。
临床ASCVD患者可分为极高危、非极高危和基线LDL-C≥190 mg/dL的患者。每组患者的治疗策略不同。中等强度他汀类药物所要实现的LDL-C降幅为30%-49%;高强度他汀类药物要实现LDL-C降幅为≥50%。
未进行他汀治疗或进行低、中强度他汀治疗的≤75岁ASCVD患者，应进行高强度他汀治疗;除外有高强度他汀不耐受史，或可影响药物或剂量选择或安全性的其他特征的患者(如药物相互作用、肝肾功能不全、虚弱等)。
对于应进行高强度他汀治疗的ASCVD患者，当高强度他汀禁忌或或存在易发生不良反应的特征时，可将中强度他汀(如耐受)作为第二选择。
基于有限的数据，考虑在>75岁个体中应用高强度他汀治疗进行二级预防，但该决定应基于预期获益和竞争性合并症。
1.极高危ASCVD成人
LDL-C降低幅度(百分比)、绝对LDL-C水平和非HDL-C水平应作为ASCVD高危患者的主要考虑因素。
极高危ASCVD成人应首先进行最大耐受剂量的他汀治疗。若达到预期LDL-C降低目标(LDL-C较基线降低≥50%，且LDL-C<55 mg/dL或非HDL-C<85 mg/dL)，则应继续进行他汀治疗，并监测药物依从性、生活方式改变，及LDL-C对持续治疗的反应。
若未达到LDL-C降低目标，临床医生应与患者讨论，以共同决策将非他汀类药物增加至最大耐受剂量的他汀治疗中。若决定不加用其他药物，则应继续当前治疗策略，并监测药物依从性、生活方式改变，以及LDL-C对持续治疗的反应。
若决定加用非他汀类药物，则极高危患者应考虑依折麦布或PCSK9抑制剂作为初始的非他汀类治疗药物。所需LDL-C降幅<25%、近期ACS(<3个月)、考虑成本和易用性的患者或更倾向于选择依折麦布;所需LDL-C降幅>25%的极高危患者或更倾向于选择PCSK9抑制剂。药物的选择还应基于患者偏好。
对于需要更大LDL-C降幅的极高危ASCVD患者，可考虑同时加用两种药物(高强度或最大耐受剂量他汀+依折麦布;最大耐受剂量他汀+PCSK9依折麦布)，以更快地降低复发事件风险。
若加用一种非他汀类药物(依折麦布或PCSK9抑制剂)后，极高危仍需要进一步降低LDL-C水平，则可考虑加用第二种循证的非他汀类药物(依折麦布或PCSK9抑制剂)。
如果患者进行了最大耐受剂量的他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂治疗后，仍需要进一步降低LDL-C水平，则可考虑加用Bempedoic acid。加用Bempedoic acid的考虑因素为需要进一步降低LDL-C水平(平均降幅约17%)，他汀不耐受，患者抵触药物注射。有痛风或肌腱破裂病史的患者，应谨慎使用Bempedoic acid。
无论是否联用其他非他汀类药物，在最大耐受剂量他汀治疗基础上，需要进一步降低LDL-C水平的极高危ASCVD患者，均应转诊至脂质专家和注册营养师处(RD/RDN)。
坚持生活方式改变和药物治疗后，仍有持续性高甘油三酯血症的患者应根据2021 ACC ECDP进行高甘油三酯血症的管理。鉴于高甘油三酯血症与心血管风险增加和胰腺炎相关(尤其是甘油三酯≥500mg/dL的患者)。因此，除降低LDL-C外，ASCVD极高患者也有必要进行高甘油三酯血症的治疗。
2.非极高危ASCVD成人
LDL-C较基线降低≥50%、 LDL-C <70 mg/dL(或HDL-C <100 mg/dL)为此类患者的理想降脂水平。
在服用最大耐受剂量他汀后，如仍需进一步降低LDL-C水平，则应与患者讨论，以共同决策是否加用非他汀类药物。若不再加用其他药物，则继续进行现有治疗方案，并密切监测药物依从性、生活方式改变，及LDL-C对持续治疗的反应。
在联合应用最大耐受剂量他汀类药物、依折麦布或其他非他汀类药物的情况下，若LDL-C降低小于预期，且有他汀类药物不耐受，则可考虑加用PCSK9抑制剂，或用其替代依折麦布，以进一步降低LDL-C。
对于非极高危ASCVD患者，若LDL-C幅度超出了单一药物所能达到的水平，则可同时联用两种药物，以更快地降低复发事件风险。
在加用依折麦布和/或PCSK9抑制剂后，仍需进一步降低LDL-C水平时，可考虑加用bempedoic acid。该药物特别适用于有他汀类药物相关肌肉疼痛的患者。
对于无法耐受PSCK9抑制剂或无法自行注射的患者，也可考虑应用Incisiran。
LDL-C≥190 mg/dL(非继发性原因)的非ASCVD成人的一级预防
在临床实践中，应监测此类患者对生活方式改变和最大耐受剂量他汀
治疗的反应，干预可逆的ASCVD危险因素，必要时选择更强化的联合治疗策略。所有严重高胆固醇血症患者均应进行低饱和脂肪、低胆固醇饮食，并接受RDN的建议。然而，严格控制饮食，对高胆固醇血症的影响也有限。
1.基线LDL-C≥190 mg/dL，伴或不伴ASCVD危险因素的成人
对于LDL-C≥190 mg/dL，无其他高危因素或合并症的患者，治疗目标应为LDL-C降低≥50%且LDL-C<130 mg/dL。
对于LDL-C≥190 mg/dL，合并多种高危因素或明显亚临床动脉粥样硬化证据的患者，若LDL-C降幅<50%，LDL-C>70 mg/dl，则应考虑强化治疗。
对于LDL-C≥190 mg/dL，且合并其他高危险特征的患者，应首先考虑进行最大耐受剂量的他汀治疗。对于LDL-C降低未达到预期目标的患者(LDL-C较基线降低≥50%，且LDL-C<100mg/dL或非HDL-C<130mg/dL)，有必要进行常规临床评估和干预，并考虑转诊至脂质专家和RD/RDN处，特别是HoFH患者。
高危患者可考虑在最大耐受剂量他汀基础上，加用依折麦布或PCSK9抑制剂。若加用非他汀类药物单药治疗后，仍需进一步降低LDL-C水平，则可加用第二种非他汀类药物。对于单药治疗无法达到所需LDL-C降低的患者，可考虑联用两种药物，以快速降低事件风险。
如果加用依折麦布或PCSK9抑制剂后，仍需进一步降低LDL-C水平，则可考虑Bempedoic acid。鉴于其在降低LDL-C方面的疗效，FDA已批准Bempedoic acid用于FH治疗。
对于无法耐受PSCK9抑制剂或无法自行注射的患者，也可考虑应用Incisiran进行治疗。
2.LDL-C≥190 mg/dL与妊娠
他汀类药物被推荐用于进行有效避孕且非哺乳期的女性及绝经后女性;FDA建议修改药物说明书，以提示其可用于怀孕的高危患者。
基线LDL-C <190 mg/dL、有糖尿病、无ASCVD成人的一级预防
1.LDL-C <190 mg/dL、无ASCVD的40-75岁糖尿病患者
10年ASCVD风险<7.5%，无其他高危特征的40-75岁糖尿病患者，可进行中等强度他汀治疗。除坚持适当的生活方式干预外，此类患者还可使用可溶性膳食纤维和植物甾醇。
对于10年ASCVD风险<7.5%的糖尿病患者，若坚持生活方式治疗和中等强度他汀类药物治疗(依从性较好)后，仍需进一步降低LDL-C(LDL-C降幅<30%-49%或LDL-C≥100 mg/dL，或非HDL-C≥130 mg/dL)，则可考虑进行高强度他汀治疗。
若进行高强度他汀治疗后，仍需进一步降低LDL-C水平，则大多数患者可考虑依折麦布(10 mg/d)作为初始的非他汀治疗药物。
胆酸螯合剂(BAS)具有适度的降糖作用，可使空腹甘油三酯<300 mg/dL的糖尿病患者获益。如果患者对依折麦布的反应不足或不耐受，也可考虑使用BAS。
2.有心血管危险因素和/或糖尿病特异性风险增强因子的20-39岁成年人或>75岁成人
通常，有ASCVD危险因素的年轻非无ASCVD糖尿病患者的10年ASCVD风险较低，但终身预测风险较高。随着年龄的增加，在30-39岁时患者或具有中等风险。考虑进行终生风险评估或有助于激励患者进行健康的生活方式或治疗。2018 AHA/ACC指南认为，20-39岁的长期糖尿病、蛋白尿、eGFR<60 ml/min/1.73 m²、视网膜病变、神经病变或踝臂指数<0.9的成年人，起始他汀类药物治疗是合理的。
在75岁以后，男性和女性的10年致命性心血管疾病风险分别为70%和40%。如果耐受性较好，糖尿病患者在75岁以后继续中等或高强度他汀治疗是合理的。
对于>75岁的近期或新诊断的糖尿病患者，起始他汀治疗的益处尚未明确。因此，应与患者讨论起始他汀治疗的潜在获益和风险。>75岁的患者应根据预期寿命、虚弱、多重用药、对不良反应的敏感性和护理目标来个体化抉择是否进行非他汀类药物治疗。
文献索引：Writing Committee, Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2022; Aug 25, 2022.
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