一项晚期肺腺癌EGFR-TKI耐药后接受替雷利珠单抗联合贝伐单抗和白蛋白紫杉醇的单臂IV期临床研究。

1.自愿参加临床研究;完全了解、知情本研究并签署知情同意书(InformedConsentForm，ICF);愿意遵循并有能力完成所有试验程序。

2.签署ICF时年龄≥18岁，并且≤75岁。

3.组织学或细胞学确诊的Ⅳ期(AJCC第8版)肺腺癌。

4.一线靶向治疗前肿瘤组织或者血液学检测发现EGFR敏感性突变,包括但不限于19外显子缺失和L858R突变，无其他可以靶向治疗的敏感性突变(包括ALK、ROS1基因在内的重排、MET基因扩增/跳跃)。

5.患者既往接受过针对EGFR敏感性突变的一线靶向治疗(靶向药物包括：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼)。

6.一线靶向耐药后二次活检肿瘤组织或者血液学检测未发现可以继续靶向治疗的基因变异(包括EGFR在内的其他敏感性突变及包括ALK、ROS1基因在内的重排、MET基因扩增/跳跃)。

7.允许既往接受过一种化疗方案的患者入组，无论化疗是在靶向治疗之前还是之后或者同时。

8.对于接受过辅助或新辅助治疗的患者，如果辅助/新辅助治疗在诊断为Ⅳ期NSCLC前已经结束至少12个月，则允许入组。

9.既往非系统性抗肿瘤治疗结束距开始研究用药必须≥4周。且治疗相关AE恢复至CTCAE4.03≤1级(2级脱发除外)。

10.在入组前4周之内，由研究者根据RECIST1.1要求评估的至少有一个可测量靶病灶。

注：可测量靶病灶不能选自既往放疗部位。如果既往放疗部位的靶病变是唯一一个可选靶病灶，研究者需提供显示该病灶明显进展的前后影像学数据。

11.如有条件，患者可提供符合要求的肿瘤组织以进行PD-L1表达水平测定。

注：建议提供首次研究用药前一年内，经福尔马林固定的肿瘤组织样本。石蜡包埋的肿瘤标本(首选)或未染色新切的连续组织切片(首选防脱载玻片)。还必须提供上述标本的相关病理报告。新鲜采集标本、切除术、空心针芯活检、切除、切开、冲压或钳夹活检均在可接受范围内(首选新获得的组织)。不接受针吸样本、缺乏完整的组织结构仅提供细胞悬液和/或细胞涂片的样本、刷涂样本、来自胸腔或腹腔积液的细胞沉淀样本。组织样本要求详见实验室操作手册。

12.研究药物首次用药前7天内的ECOGPS评分是0或1。

13.预计生存期≥12周(3个月)。

14.主要器官功能良好，即符合下列标准，并且在本研究首次用药前14天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子(CSF)治疗。

血液系统

嗜中性粒细胞(ANC)≥1.5×109/L;

血小板(PLT)≥100×109/L;

血红蛋白(Hb)≥90g/L;

肝功能

总胆红素(TBIL)≤1.5×正常值上限(ULN);

谷氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN;对于肝转移患者≤5×ULN;

天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN;对于肝转移患者≤5×ULN;

肾功能

肌酐(Cr)≤1.5×ULN;如>1.5×ULN，肌酐清除率需≥50mL/min(根据Cockcroft-Gault公式计算);

凝血功能

活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN;

凝血酶原时间(PT)或国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN。

15.女性患者必须满足以下条件之一：

①绝经(定义为至少1年内无月经，且除绝经之外无其他确认原因);

②已行绝育手术(摘除卵巢和/或子宫);

③具有生育能力，但必须满足：

a.随机前7天内的血清妊娠试验必须为阴性;

b.同意采用年失败率<1%的避孕措施或保持禁欲(避免异性性交)(从签署知情同意书至试验药物末次给药后至少120天，化疗药物末次给药后至少150天)(年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术、正确的使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内避孕器和含铜的宫内避孕器或避孕套);

c.不得哺乳。

男性患者必须满足：同意禁欲(避免异性性交)或采取避孕措施，规定如下：伴侣为育龄期女性或伴侣已怀孕时，男性患者必须在化疗治疗(白蛋白结合型紫杉醇)期间和化疗药物末次给药后至少150天内，保持禁欲或使用避孕套避孕以防止药物暴露于胚胎。定期禁欲(例如，日历日、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法)和体外射精是不合格的避孕方法。

1.组织学含鳞状细胞癌、神经内分泌癌、小细胞癌或其他非腺癌成分的混合性NSCLC。

2.患者接受靶向药物的同时接受免疫检查点抑制剂(包括PD-1,PD-L1,CTLA-4抑制剂)、抗血管生成治疗、放疗和生物治疗等。

3.排除接受过白蛋白紫杉醇化疗的患者。

4.5年内或同时患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组。

5.准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植的患者。

6.通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水。

7.有符合以下所有条件，在筛选具有无症状脑转移病史的患者可入选：a.筛选时脑部成像显示无立即进展的证据。b.在脑转移之外如有可测量的疾病，仅幕上转移是允许的。c.目前没有需要使用糖皮质激素治疗脑转移的情况，允许使用稳定剂量的抗惊厥药。d.随机之前14天内没有进行立体定项放射或全脑放疗。

8.手术和/或放疗未能根治性治疗的脊髓压迫。

9.在筛选前3个月内有咯血史，每次咳出的血量≥2.5mL。

10.影像显示有肿瘤侵入大血管的迹象。研究者或放射科医生必须排除肿瘤已完全接近、包绕或侵犯至大血管内腔(例如肺动脉或上腔静脉)的受试者。

11.在入选前28天内接受过胸部根治性放疗;在接受首剂研究药物治疗前2周内对胸部之外的骨病灶进行姑息放疗的受试者。

注：允许接受骨的姑息性放疗或浅表病灶的姑息性放疗，疗程参照当地的标准，且在首次用药前2周已经结束。不允许首次用药前28天内接受覆盖30%以上骨髓区域的放疗。

12.严重的未愈合的伤口溃疡或骨折，或随机前28天内行重大手术或预期在研究期间行重大手术者。

13.任何不稳定的系统性疾病：包括但不限于活动性感染、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血(筛选前6个月内)、心肌梗死(筛选前6个月内)、充血性心力衰竭(纽约心脏病协会[NYHA]分类≥II级)、需要药物治疗的严重心律失常、肝脏、肾脏或代谢性疾病

14.高血压控制不佳(指收缩压(BP)≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg)，既往曾出现高血压危象或高血压性脑病。

15.当前或近期(接受首剂研究药物前10天内)使用阿司匹林(>325mg/天)或其他已知可以抑制血小板功能的非甾体抗炎药。

16.当前或近期(接受首剂研究药物前10天内)使用全剂量口服或胃肠外抗凝血药或血栓溶解剂进行治疗。但允许预防性使用抗凝血药。

17.有遗传性出血倾向或凝血功能障碍，或活动性血栓患者。

18.筛选前6个月内有以下病史：消化道溃疡、胃肠道穿孔、腐蚀性食管炎或胃炎、炎性肠病或憩室炎、腹瘘、或腹腔内脓肿。

19.患有气管-食管瘘。

20.患者存在CTCAE4.03外周神经病变≥2级。

21.丙型肝炎病毒(HCV)抗体、人体免疫缺陷病毒(HIV)抗体、梅毒检测阳性。

22.患有活动性肺结核病。

23.既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者。

24.患者存在已知活动性或可疑自身免疫病。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的患者。

25.乙肝表面抗原(HBsAg)阳性者，且外周血乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)滴度检测≥1x103拷贝数/L的受试者;若HBsAg阳性，且外周血HBVDNA滴度检测<1x103拷贝数/L，如果研究者认为受试者慢性乙肝处于稳定期且不会增加受试者风险，则受试者有资格入选。

26.首次用药前28天内接受过活疫苗的治疗;但灭活病毒性疫苗治疗季节性流感是允许的，但是不允许接受鼻内用药的减毒活流感疫苗。

27.首次用药前14天内或研究期间需要接受全身用糖皮质激素(>10mg/天泼尼松疗效剂量)或其他免疫抑制药物治疗的患者。但以下情况允许入组：在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许患者使用局部外用或吸入型糖皮质激素和剂量≤10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺糖皮质激素替代治疗。

28.首次用药前14天内，出现任何需要全身抗感染治疗的活动性感染。

29.首次用药前28天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。肿瘤穿刺或淋巴结切取活检允许入组。

30.患者既往曾接受过针对免疫检查点的抗体/药物，如PD-1、PD-L1、CTLA4抑制剂等治疗。

31.正在参加其他临床研究，或计划开始本研究治疗距离前一项临床研究治疗结束时间不足14天。

32.已知有变态反应性疾病病史。

33.已知对任何单克隆抗体、对白蛋白结合型紫杉醇成分有严重过敏病史。

34.已知对贝伐珠单抗或其任何辅料过敏。

35.妊娠期或哺乳期女性。

36.患者已知有精神类药物滥用或吸毒史;患者有酗酒史。

其他研究者认为不适合入组的情况。

广东省  广州医科大学附属第一医院