一项在局部晚期或转移性非小细胞肺癌伴ROS1基因重排(伴或不伴中枢神经系统转移)患者中比较ENTRECTINIB与克唑替尼的随机、开放、多中心、 III期临床研究。

1.签署知情同意书。

2.签署知情同意书时年龄≥18岁。

3.经组织学或细胞学确诊的携带已证实的ROS1基因重排的晚期或复发性(IIIB/C期，不适合根治性治疗)或转移性(IV期)NSCLC–对于本研究考虑的患者，必须在当地CLIA认证或资质的诊断实验室使用直接评估肿瘤组织中ROS1基因重排的核酸检测方法确诊ROS1基因重排阳性。可接受方法的示例包括二代测序(NGS)、Sanger测序、逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)、NanoString和EdgeSeq。荧光原位杂交(FISH)也是一种可接受的方法，ROS1阳性定义为在至少50个肿瘤细胞核中检测到至少15%的ROS1基因重排的肿瘤细胞核。免疫组化(IHC)不是可接受的方法。

4.既往未接受过ROS1酪氨酸激酶抑制剂、化疗或其他全身性疗法治疗晚期或复发性(不适合根治性治疗的IIIB/C期)或转移性(IV期)NSCLC患者。

5.允许既往放疗，前提是放疗结束和至随机化之间超过14天。接受脑部放疗的患者必须在ENTRECTINIB治疗开始前至少14天完成全脑放疗和/或至少7天前完成立体定向放射手术?根据RECISTv1.1，存在可测量的全身性疾病。

6.根据RECISTv1.1具有可测量和不可测量CNS病灶(包括软脑膜癌病)的患者有资格参加研究，前提是患者在研究治疗首次给药前至少1周内保持神经系统稳定–正在接受皮质类固醇治疗的患者必须在治疗开始前7天内接受稳定或减量的皮质类固醇治疗剂量。只要患者还在使用非酶(包括抗癫痫药物)(非EIAED)，则允许使用癫痫发作预防药(附录6)。如果患者既往接受过EIAED(附录6)且已停药，则在开始ENTRECTINIB治疗前必须停药至少2周。注：既往接受过放疗的CNS病灶不能被选为靶(可测量)病灶。

7.预期寿命至少12周。

8.东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0、1或2(见附录4)。

9.充分的血液学功能：–血小板计数≥75×109/L–中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1000个细胞/μL–血红蛋白≥8.0g/dL。

10.充分的肾功能：–使用肾脏疾病饮食改良公式计算的估计肾小球滤过率(eGFR)至少为45mL/min/1.73m2(见附录9)。

11.充分的肝功能：–血清天冬氨酸转氨酶(AST;血清谷草转氨酶[SGOT])和血清丙氨酸转氨酶(ALT;血清谷丙转氨酶[SGPT])≤3.0×正常值上限(ULN);如果存在肝转移，则≤5.0×ULN–血清总胆红素≤2.0×ULN;已知有Gilbert综合征和/或间接胆红素偶尔升高病史的患者有资格参加研究。

12.患者必须在研究治疗首次给药前至少28天从任何大手术或严重创伤性损伤的影响中恢复?根据研究者的判断，能够遵守研究方案的患者。

13.能够完整吞咽ENTRECTINIB和克唑替尼，不咀嚼、压碎或打开胶囊。

14.对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或治疗期间使用年失败率?1%的避孕措施，并持续至ENTRECTINIB末次给药后5周或克唑替尼末次给药后至少90天–月经初潮后未达到绝经状态(连续停经?12个月，除绝经外无其它明确原因)且未曾手术绝育(切除卵巢和/或子宫)的女性均被视为具有生育能力)。–年失败率?1%的避孕措施包括双侧输卵管结扎，男性绝育，抑制排卵的激素避孕药，释放激素的宫内节育器和带铜宫内节育器。–应根据临床试验持续时间以及患者的喜好和习惯的生活方式评价禁欲是否可靠。定期禁欲(例如，日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法)和体外射精是不可接受的避孕方法。

15.对于男性：同意禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下：–对于有生育能力的女性伴侣，男性必须同意在ENTRECTINIB末次给药后至少3个月内或克唑替尼末次给药后至少90天内保持禁欲或使用避孕套加额外的避孕方法(这些方法在治疗期间联用时年失败率1%)。在该时期内，男性还必须避免捐献精子。–如果女性伴侣妊娠，男性受试者必须在治疗期间以及ENTRECTINIB末次给药后至少3个月内或克唑替尼末次给药后至少90天内保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露–应根据临床试验持续时间以及患者的喜好和习惯的生活方式评价禁欲是否可靠。定期禁欲(例如，日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法)和体外射精是不可接受的避孕方法。

1.目前正在参加另一项治疗性临床试验

·既往接受过ROS1酪氨酸激酶抑制剂、化疗或其他全身性疗法治疗晚期或复发性(不适合根治性治疗的IIIB/C期)或转移性(IV期)NSCLC患者;

·任何既往治疗引起的NCI-CTCAEv5.03级或以上毒性(不包括脱发、疲乏、恶心和食欲不振)，未显示改善且被认为会干扰当前研究药物;

·近期(过去3个月内)有症状性充血性心力衰竭病史或在研究筛选期间观察到射血分数≤50%;

·QTc间期延长史(例如，至少间隔24小时进行的ECG重复显示QTcF间期>450毫秒)(见附录10);

·存在尖端扭转型室性心动过速的其他风险因素病史(例如长QT综合征家族史)。

2.≥2级外周感觉神经病变。

3.已知有间质性肺病、间质性纤维化或有酪氨酸激酶抑制剂诱发的肺炎病史;

注：该排除标准中不包括放射治疗导致的肺部疾病

·过去3年内罹患恶性肿瘤(不包括已治愈的皮肤基底细胞癌、经内镜切除确诊的早期胃肠道(GI)癌、宫颈原位癌或认为对当前NSCLC的PFS和OS无影响的任何已治愈的癌症);

·研究治疗开始前，未从手术中完全恢复，可能对研究安全性或有效性产生影响的;

·活动性胃肠道疾病(如克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征)或其他可能影响药物吸收的其他吸收不良综合征;

·既往治疗诱发的肺炎病史。

4.过去3个月内存在任何可能干扰研究治疗的安全性或疗效确定的状况，例如，心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、卒中、症状性心动过缓或需要药物治疗的未受控制的心律失常;

·已知存在可能干扰研究治疗安全性或有效性评估的已知活动性感染(细菌、真菌或病毒，包括人类免疫缺陷病毒阳性);

·对ENTRECTINIB和/或克唑替尼药物制剂中任何添加剂有超敏反应史。

5.妊娠或哺乳期女性。

6.已知人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关疾病;

·任何有临床意义的伴随疾病或状况可能干扰，或治疗可能干扰研究的进行或口服药物的吸收，或主要研究者认为可能对本研究中的患者造成不可接受风险的伴随疾病或状况;

·任何可能妨碍研究方案要求和/或随访程序依从性的心理、家庭、社会或地理状况;在进入试验前应与患者讨论这些状况。

广东省  广州医科大学附属第一医院