一项在携带有 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者中进行的 Adagrasib 单药或联合帕博利珠单抗的 II 期临床试验和一项 Adagrasib 联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗联合化疗的 III 期临床试验

1. III 期部分：经组织学确诊为携带有 KRAS G12C 突变且 TPS<50%的非鳞状 NSCLC

2. 不可切除或转移性疾病。

3. 非根治性治疗候选者(例如，局部晚期疾病的放化疗)。

4.仅 III 期部分：根据 RECIST 1.1 版，存在可评价或可测量病灶。

5. 预期可提供具有代表性的肿瘤样本(原发或转移病灶的、存档或新采集的)，用于中心实验室检测相关基因改变。对于存在申办方批准的当地 PD-L1 免疫组化(IHC)22C3 pharmDx 检测结果的患者，至少需要 3 张未染色的切片，最多需要约15 张未染色切片;对于所有其他患者，至少需要 6 张未染色的切片，最多需要约15 张未染色的切片。

6. 年龄≥18 岁。对于法定知情年龄大于 18 岁的国家，受试者必须符合所在国家的法定年龄要求。

7. 预期寿命至少 3 个月。

8. 既往局部区域治疗所致的不良反应已恢复至基线或 1 级(不包括脱发)。

9. 美国东部肿瘤协作组织(ECOG)体能状况评分为 0 或 1。

10. 筛选期实验室检查值应满足以下标准：

a. 中性粒细胞绝对计数≥1,000/ mm 3(≥1.0×109 /L)

b. 血小板计数≥100,000/mm3(≥100×109 /L)

c. 在至少 2 周内未输血的情况下，血红蛋白≥9 g/dL

d. 总 胆 红 素 ≤1.5× 正 常 值 上 限 ( ULN ) ( 如 果 伴 有 肝 转 移 或 Gilbert 病 ， 则≤3×ULN)

e. 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)均≤3.0×ULN(如果伴有肝转移，则≤5×ULN)

f. 肌酐清除率≥50 mL/min。

11. 有生育能力的女性(WOCBP)或伴侣为 WOCBP 的男性同意在参与本研究期间以及研究治疗终止后 6 个月或当地产品说明书要求的更长时间内使用避孕措施。

12. 完成知情同意过程，包括签署 IRB/EC 批准的知情同意书。

13. 愿意遵守临床试验说明和要求。

14. 仅 III 期部分：CNS 入选-基于筛选期脑成像，患者必须符合以下一项：

a. 无脑转移证据

b. 不需要立即局部治疗的未经治疗过的脑转移

c. 不需要立即局部治疗的既往经治性脑转移

− 既往接受过局部治疗的脑转移，可能在既往局部 CNS 治疗后稳定，也可能在既往局部 CNS 治疗后进展

− 如果本研究筛选期间通过脑部影像学检查新发现病灶并接受了 CNS 局部治疗，则患者需要存在 RECIST 1.1 可评估的其他病灶且符合以下标准才有资格入组：随机分组前的全脑放疗(WBRT)已完成≥21 天，随机分组前的立体定向放射外科治疗(SRS)已完成≥7 天，或手术切除已完成≥28 天

1. 既往接受过局部晚期或转移性 NSCLC 全身治疗，包括化疗、免疫检查点抑制剂治疗或靶向 KRAS G12C 突变的治疗(例如 AMG 510)。

备注：

• 在任何情况下既往接受过靶向 KRAS G12C 突变的全身治疗(例如 AMG 510)的患者均不符合条件

• 可接受末次给药时间在首次研究给药前 1 年以上的既往辅助和新辅助全身治疗或放化疗。

• 既往接受过辅助/新辅助免疫检查点抑制剂治疗的患者，如果在接受免疫检查点抑制剂治疗期间发生过≥2 级的治疗相关不良事件，则需排除(以下情况除外：可接受任何级别的临床稳定的白癜风和银屑病，以及使用激素替代充分控制的甲状腺功能亢进或减退)。

2. 首次研究给药前 6 个月内接受肺部放疗>30 Gy。

3. 仅 III 期部分：已知 CNS 病灶不得符合以下任何一项：

a. 任何>1.0 cm 的未经治疗的脑部病灶

b. 任何脑干病灶

c. 随机分组前，持续使用全身皮质类固醇控制脑病灶症状，总剂量>10 mg 每天一次的泼尼松(或等效剂量)。

d. 有控制不佳(>1 次/周)的全面性或复杂部分性癫痫发作，或尽管已接受 CNS导向治疗，仍因脑部病灶而出现神经系统进展

4. 癌性脑膜炎。

5. 活动性或既往记录的自身免疫性或炎症性疾病，具体如下：

a. 炎症性肠病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)。

b. 有间质性肺疾病(ILD)或需要类固醇治疗的放射性肺炎病史，或存在任何提示具有临床活动性 ILD 或非感染性肺炎的证据。

c. 首次研究给药前 2 年内患有其他重要医学意义的自身免疫性疾病。注：不排除 1型糖尿病、白癜风、仅需要激素替代治疗的 Graves 病、甲状腺功能减退症或过去 2 年内不需要全身治疗的银屑病患者。

6. 免疫功能低下，具体如下：

a. 在首次研究给药前 28 天内使用过免疫抑制药物，但外用、眼部、鼻内或吸入性皮质类固醇和每日不超过 10 mg 泼尼松(或等效剂量)的全身皮质类固醇除外。

b. 原发性免疫缺陷病史。

c. 具有同种异体移植史(实体器官和异体骨髓移植)。

7. 首次研究给药前 30 天内接种过活疫苗。

8. 已知对研究药物和/或其任何辅料重度过敏。

9. 已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或者急慢性乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)感染。注意，允许以下情况：

• 既往 HBV 感染者：

− 认为 HBV 感染已消退或已痊愈(定义为存在乙型肝炎核心抗体[HBcAb]且不存在乙型肝炎表面抗原[HBsAg]);或

− 认为处于非活动性 HBV 携带状态(定义为 HBsAg 阳性，ALT 正常，HBVDNA<2,000 IU/mL 或<10,000 拷贝/mL)。

注：对于非活动性 HBV 携带状态或 HBV 感染已痊愈的患者，应考虑 HBV 再激活的风险，根据当地指南谨慎评估随机分组前是否需要抗 HBV 预防治疗。

• 已接受抗 HCV 治疗且未检测到病毒载量的患者。

• 以当前方案接受抗 HIV 治疗且在随机化前至少 1 个月内未检测到病毒载量。

10. 首次研究给药前 4 周内进行过大手术。

11. 存在有可能改变研究治疗吸收或无法吞服药物的肠道疾病史或胃部大手术史。

12. 以下任何一种心脏异常：

a. 过去 6 个月内发生不稳定型心绞痛或心肌梗死。

b. 过去 6 个月内出现症状性或未控制的房颤。

c. 在过去 6 个月内，充血性心力衰竭≥NYHA 3 级。

d. QTc 间期延长>480 毫秒或有先天性长 QT 综合征家族史或病史。

13. 首次研究给药前 6 个月内有卒中或短暂性脑缺血发作史。

14. 需要持续接受已知会导致 QTc 间期延长的合并用药治疗，且在入组研究前无法转换为其他替代药物。

15. 已知或怀疑存在其他恶性肿瘤，在疾病评估时可能会被误认为是正在研究的恶性肿瘤。

16. 妊娠。在研究药物开始给药前的筛选期内，WOCBP 的血清或尿妊娠试验结果必须为阴性。

17. 在研究期间或末次研究给药后 6 个月内进行或计划进行母乳喂养。

18. 存在任何研究者认为可能会干扰患者参与研究或影响结果解读的严重疾病、未控制的并发疾病、精神疾病、活动性或未控制的感染或其他病史，包括实验室检测异常。

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