在中度至重度活动性克罗恩病受试者中进行的一项评估 Risankizumab 皮下诱导治疗疗效和安全性的 3 期、随机、安慰剂对照、双盲研究

1. 在开始任何筛选或研究特定程序之前，受试者或其法定代理人必须自愿签IEC/IRB批准的知情同意书并注明日期。

2. 申办方和/或研究中心员工及其家庭成员不得入组本研究。

3. 受试者愿意并能够遵守本研究方案规定的程序。

4. 年满18周岁的成人患者(受试者还必须符合当地法律规定的法定成年年龄)。

5. 研究药物首次给药前筛选期内的实验室检查值需符合以下标准

•血清AST≤2×ULN;•血清ALT≤2×ULN;

•血清总胆红素≤2.0mg/dL;与吉尔伯特综合征相关的间接胆红素孤立性升高的受试者除外;•白细胞总计数≥3,000/μL;•中性粒细胞绝对计数≥1,500/µL;

•血小板计数≥100,000/μL;•血红蛋白≥8.0g/dL(80g/L)

6. 基线前至少3个月确诊CD。经研究者评估，受试者必须有与CD诊断一致的相应的活检结果记录。

7. 受试者需符合以下疾病活动度标准：

•基线时CDAI评分为220-450分

•有内镜下粘膜炎症证据：回结肠或结肠疾病的SES-CD评分≥6或病变局限于回肠的SES-CD评≥4。所有符合标准的评分均需排除狭窄病变，并由盲态中心审阅者确认。

8. 根据筛选期的病史采集、体格检查、实验室检查以及12导联心电图检查的结果，研究者判断受试者的健康状况良好。

9. 受试者在过去6个月内不得存在有临床意义的(由研究者判断)药物滥用或酒精滥用。

10. 受试者对研究药物组分(及其辅料)和/或其他同类产品不得存在变态反应或显著过敏史;

11. 受试者在随机化前12周内不得进行过任何重大手术，或不得计划在研究期间进行任何重大手术(例如，髋关节置换、动脉瘤切除、胃结扎)。

12. 受试者不得有以下迹象：

•HBV或HCV感染，定义如下：

•HBV：HBcAb阳性(+)受试者(以及HBsAb阳性[+]受试者，如地方强制要求)的HBsAg检测结果呈阳性(+)或HBVDNA聚合酶链反应定性检测中检测到敏感性。

•HCV：在任何丙型肝炎病毒抗体阳性受试者中均可检测到HCVRNA。

•人类免疫缺陷病毒(HIV)感染定义为经证实的HIVAb检测结果呈阳性。注意：如果已筛选受试者的HIVAb检测结果确认为阳性，则应在eCRF中选中资格标准8，然后记录筛选失败。

•活动性TB，定义为确诊疾病。

•筛选期间，将根据当地指南进行QuantiFERON®-TB试验或PPD皮肤试验，或同时进行两项试验。接受BCG疫苗接种或接触其他分枝杆菌菌种的受试者，首选QuantiFERON®-TB试验。检测结果为阳性(或重复检测结果不确定)的受试者，如果进一步检查(根据当地实践/指南)确定受试者无活动性TB迹象，则可参与本研究。有活动性TB病史且有记录证明已完成完整抗TB治疗疗程的受试者，可在咨询艾伯维TAMD后入组研究。如确诊潜伏性TB，则应根据当地国家/地区指南开始并维持TB预防性治疗/治疗。

•经研究者评估，基线前2周内出现活动性全身性感染/临床显著性感染。

•筛选期间感染艰难梭菌或其他肠道病原体;

•根据研究者的临床评估，受试者存在导致其不适合参与本研究的活动性、慢性或复发性感染。

13. 受试者不得患有以下任何疾病或障碍：

•近期(过去6个月内)发生脑血管意外或心肌梗死

•有器官移植史且需要持续进行免疫抑制

•过去5年内有活动性或疑似恶性肿瘤或任何恶性肿瘤病史，但成功治疗的NMSC或宫颈原位局部癌除外。

•目前患有重度、进展性或无法控制的肾脏、肝脏、血液、内分泌疾病或出现相关症状

•目前或既往患有淋巴增生性疾病，包括淋巴瘤，或有提示可能患有淋巴增生性疾病的体征和症状，如淋巴结肿大和/或脾肿大

•目前或既往存在胃肠道异型增生或在筛选内镜检查期间进行的任何活检发现存在异型增生，但完全切除的低级别异型增生性病变除外

14. 受试者不得患有以下任何CD相关疾病或障碍：

•目前诊断患有溃疡性结肠炎或未定型结肠炎

•目前已知有CD并发症，例如：

•脓肿(腹部或肛周)

•症状性肠狭窄

•以下5个肠段中有2个以上肠段缺失：回肠末端、右半结肠、横结肠、左半结肠和乙状结肠，以及直肠

•暴发性结肠炎

•中毒性巨结肠

•或者在入组研究时可能需进行手术治疗的任何其他症状

•目前接受了造口术或回肠肛管袋

•目前存在短肠或短肠综合征

•基线前3个月内接受过肠道切除术，或有≥3次肠道切除术病史;

15. 证实对以下一种或多种药物治疗存在不耐受或应答不足：氨基水杨酸盐、口服局部作用类固醇、系统性类固醇(强的松或等效药物)、免疫调节剂，和/或接受先进治疗并达到以下上限限制：

•接受乌司奴单抗治疗(包括不耐受或应答不足)的受试者百分比不超过20%左右

•使用≥3种先进治疗失败(不耐受或应答不足)的受试者百分比不超过20%左右证明不耐受无需提供最低剂量或给药持续时间;

•应答不足的定义如下：

•口服氨基水杨酸盐(例如美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪、巴柳氮)：

•在当前或既往至少4周的美沙拉嗪2.4g/天、柳氮磺胺吡啶4g/天、奥沙拉嗪1g/天或巴柳氮6.75g/天治疗期间，根据研究者判断受试者仍有持续性活动性疾病的体征和症状

•口服局部作用类固醇(例如布地奈德、倍氯米松)：

•在接受布地奈德9mg/天或倍氯米松5mg/天至少4周的治疗期间或之后，根据研究者判断受试者仍有持续性活动性疾病的体征和症状，或

•无法将口服布地奈德的剂量逐渐减至6mg/天或以下且同时不出现活动性疾病的复发

•IV或口服系统性类固醇(强的松或等效药物)：

•在至少一种方案逐渐减量治疗(相当于强的松≥40mg/天口服3周或IV给药1周)期间或之后，根据研究者判断受试者仍有持续性活动性疾病的体征和症状，或

•无法将口服系统性类固醇的剂量逐渐减至相当于强的松10mg/天的剂量或以下且同时而不出现活动性疾病的复发，

•免疫调节剂：

•在当前或既往至少90天的以下一种或多种药物治疗期间，根据研究者判断受试者仍有持续性活动性疾病的体征和症状：

•AZA：≥2.0mg/kg/天，四舍五入至最接近的片剂或半片剂(日本、韩国、中国香港、中国台湾、新加坡或中国大陆的受试者：≥1mg/kg/天)(或有记录证明6-TGN的水平≥230pmol/8×108RBC)

•6-MP：≥1mg/kg/天，四舍五入至最接近的片剂或半片剂(日本、韩国、中国香港、中国台湾、新加坡或中国大陆的受试者：≥0.6mg/kg/天)(或有记录证明6-TGN的水平≥230pmol/8×108RBC)

•MTX：≥15mg/周SC或IM。注意：在研究期间允许使用口服MTX，但既往或当前使用口服MTX不是入组研究的充分条件。

•CD的先进治疗：尽管曾经接受过以下一种或多种生物制剂或靶向小分子药治疗CD，根据研究者的判断受试者仍有持续性活动性疾病的体征和症状：

•至少接受过一次为期6周的英夫利西单抗诱导治疗方案(≥5mg/kgIV，第0周、第2周和第6周)，

•至少接受过一次为期4周的阿达木单抗诱导治疗方案(在第0周进行一次160mgSC给药，随后在第2周进行一次80mgSC给药[或在第0周进行一次80mgSC给药，然后在第2周进行一次40mgSC给药;如该给药方案在相应国家/地区已获批])，

•至少接受过一次为期4周的赛妥珠单抗诱导治疗方案(第0周、第2周和第4周接受400mgSC给药)，

•至少接受过一次为期6周的维得利珠单抗诱导治疗方案(第0周、第2周和第6周接受300mgIV给药)，

•至少接受过一次为期12周的那他珠单抗诱导治疗方案(300mgIV给药，每4周一次)

•至少接受过一次为期8周的乌司奴单抗诱导治疗方案(260mg[≤55kg]或390mg[>55至≤85kg]或520mg[>85kg]IV给药，随后在第8周进行一次90mgSC给药)

注意：一旦乌司奴单抗暴露受试者达到总人群20%的上限时，既往暴露于乌司奴单抗的受试者将不允许入组

•至少接受过一次为期12周的乌帕替尼诱导治疗方案(45mg口服，每日一次，第12周口服15mg或30mg;如该给药方案在相应国家/地区已获批)

•既往接受上述先进治疗取得临床获益后，在计划的维持给药期间症状出现复发

•注意：因上述定义的应答不足或不耐受之外的原因(例如报销变更)而中止先进治疗的受试者必须符合上述对氨基水杨酸盐、口服局部作用类固醇、系统性类固醇(强的松或等效药物)和/或免疫调节剂应答不足或不耐受的标准定义。

16. 对有生育潜力的女性进行妊娠试验检查;

•有生育潜力的女性在筛选访视时血清妊娠试验结果必须为阴性，在研究药物首次给药前基线时尿妊娠试验结果必须为阴性(当地惯例可能要求在基线时进行血清妊娠试验)。

•筛选时血清妊娠试验结果临界的受试者必须没有疑似妊娠的临床症状和导致临界结果的其他病理原因，且必须在≥3天后进行血清妊娠试验，以证明并未出现阳性结果(除非当地要求禁止)。

•基线时尿妊娠试验结果临界或不明确的受试者必须进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠试验结果为阳性，则必须排除该受试者。

17. 有生育潜力的女性受试者必须从研究第1天起至研究药物末次给药后至少140天(20周或根据当地RZB标签[如获批]指示，以较长者为准)内采取至少1种研究方案规定的避孕措施(当地惯例可能要求采取2种避孕措施)。

18. 无生育潜力的女性受试者无需采取避孕措施。

19. 女性受试者不得在研究期间或研究药物末次给药后约140天(20周或根据当地RZB标签[如获批]指示，以较长者为准)内妊娠、哺乳或考虑妊娠。

20. 受试者在研究药物首次给药前4周内不得接种过任何活病毒或细菌疫苗(复制缺陷型病毒疫苗除外，例如，用于预防猴痘的JYNNEOS，又名Imvamune或Imvanex)，或在参与研究期间，包括在研究药物末次给药后至少140天(20周或根据当地RZB标签[如获批]指示，以较长者为准)内，不得有任何预期活疫苗接种需求。

21. 受试者不得有p19抑制剂既往治疗史。

22. 受试者在本研究药物首次给药前30天内(或试验用药物的5个半衰期内，以时间较长者为准)不得接受任何试验用药物治疗，或目前入组另一项临床研究或既往入组本研究。

23. 受试者不得使用任何获批的生物制剂或先进治疗药物治疗CD：不得在基线前8周内使用英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、维得利珠单抗、那他珠单抗(包括生物仿制药)，或在基线前12周内使用乌司奴单抗，或在基线前2周内使用乌帕替尼。

注意：如果有适当文件记录证明上述任何一种已获批生物制剂通过市售测定法测得的药物浓度为不可检测水平(或低于定量下限)，则在基线前无需最低洗脱期。

24. 受试者在筛选期之前或期间不得使用任何以下药物或治疗。所列药物筛选期前的洗脱期规定如下，或至少为药物平均终末消除半衰期的5倍：

•单采(如Adacolumn单采)为≥60天;

•口服布地奈德或同时口服倍氯米松和/或口服强的松(或等效药物)，以上2种或超过2种的联合用药(吸入给药除外)为≥14天;

•IV/IM皮质类固醇为≥14天;

•治疗性灌肠剂或栓剂(内镜检查所需除外)为≥14天

25.在研究药物首次给药(即基线访视)前，受试者必须符合以下伴随用药停用和维持稳定剂量指南：

•必须在基线前≥35天停用IV抗感染药;

•必须在基线前≥14天停用口服/肌肉注射抗感染药(非CD相关)，TB预防性治疗除外;

•必须在基线前≥35天停用全肠内营养或任何肠外营养;

•必须在基线前≥35天停用口服/IV环孢菌素、口服/IV他克莫司或口服吗替麦考酚酯;

•必须在基线前≥35天终止粪便微生物移植;

•必须在基线前≥14天停用大麻(无论用于娱乐还是医疗目的);

•必须在基线前≥14天保持CD相关抗生素剂量稳定(受试者可停用CD相关抗生素，但必须在基线前≥14天停用);

•必须在基线前≥14天保持口服氨基水杨酸盐剂量稳定(受试者可停用口服氨基水杨酸盐，但必须在基线前≥14天停用);

•受试者不得服用以下口服皮质类固醇：

•布地奈德>9mg/天;

•倍氯米松>5mg/天;

•强的松或等效药物>20mg/天

•或者，必须在基线前至少≥14天开始当前疗程的可接受剂量的口服皮质类固醇，并在基线前≥7天保持剂量稳定

•IMM(如AZA、6-巯基嘌呤、MTX)的剂量必须符合以下所有条件：

•当前IMM疗程必须在基线前≥42天开始，以及;

•必须在基线前≥35天保持剂量稳定(受试者可停用IMM，但必须在基线前≥35天停用)

福建省 厦门大学附属第一医院

广东省 中山大学附属第六医院

广东省 南方医科大学南方医院

广东省 广州市第一人民医院

河南省 河南科技大学第一附属医院

湖北省 武汉大学人民医院(湖北省人民医院)

湖南省 中南大学湘雅二医院

江苏省 常州市第二人民医院

江苏省 东南大学附属中大医院

江苏省 南京大学医学院附属鼓楼医院

江西省 南昌大学第一附属医院

浙江省 浙江大学医学院附属邵逸夫医院

浙江省 浙江大学医学院附属第一医院

重庆市 重庆市人民医院