LH021 单次联合多次剂量递增给药用于治疗原发性膝关节骨关节炎的耐受性和安全 性的Ⅰ期临床研究

1. 40—70岁的男性或女性。

2. 女性必须为绝经后或育龄但采取充分避孕措施(绝经后的状态的定义是连续12月无月经，且不存在闭经的其它生物学或生理原因);男性要求采取充分避孕措施。

3. 目标膝关节经美国风湿病学会骨关节炎诊断标准(临床和放射学标准)诊断为骨关节炎，且该膝关节有至少6个月的骨关节炎疼痛史。

4. 目标膝关节的胫股关节分级为Kellgren—Lawrence III级，另一侧膝关节的分级不超过目标膝关节。

5. 筛选期日标膝关节的WOMAC疼痛评分第1项(目标膝关节过去48小时在平地行走时的疼痛程度)NRS评分≥4且≤9(有使用止痛药物的患者，如对乙酰氨基酚或非留体抗炎药物，需停用药物至少5个半衰期后评估)。

6. 目标膝关节首次注射研究药物后，预期在12个月内不会进行大型手术(如部分或全膝关节置换术和介入关节镜手术)。

7. 体重指数(BMI)19～-29kg/㎡。

8. 充分理解本研究要求并自愿参与所有的研究访视和评估。

9. 患者必须己阅读并理解书面知情同意书，必须在任何研究程序开始前已签署书面知情同意书。

1. 研究者判定受试者参与本研究可能存在的风险或禁忌、或可能干扰研究目的、妨碍研究实施或评价的所有情况，包括实验室检查和病史或研究前评估中的一些发现。

2. 有临床意义的血常规异常(血红蛋白、白细胞和血小板)和或血生化异常(谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素、肌酐)：a. 血红蛋白<90g/L、白细胞计数(WBC)<2.5x10/L、血小板<75x10°/L);b. AST，ALT或ALP>3倍正常范围上限(ULN)、总胆红素>1.5xULN(Gilbert 综合 征除外)或肌酐>1.5XULN.

3. 未控制的高血压(收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg)

4. 目标侧膝关节诊断为继发性骨关节炎，

5. 筛选访视时对侧膝关节WOMAC疼痛评分第1项NRS评分>3的患者。

6. 在筛选前12周内参加过药物、器械或生物制品的临床研究。

7. 双侧或任一侧膝关节在筛选前2周内接受过中成药治疗。

8. 首次给药3个月内接受过局部或全身类固醇或透明质酸治疗者。

9. 在筛选前8周内有使用任何可能具有改善病情作用的药物或食物补充剂(包括氨基葡萄糖、双醋瑞因和硫酸软骨素)的患者，但在首次注射前以稳定剂量治疗4周以上并在研究期间可继续以原剂量治疗者除外。

10. 在筛选前4周内有使用针对骨关节炎(OA)的电疗或针灸治疗的患者。

11. 在筛选期和研究期间，需要口服或肠外抗凝血治疗或接受抗血小板聚集治疗者。

12. 不适合采用药物治疗的患者(如有手术指征)：

13. 妊娠、可疑姓娠、哺乳期女性患者或在研究期间拒绝使用避孕措施的患者(包括男性和女性)。

14. 患者具有朋显的外翻/内翻畸形、韧带松弛(内翻应力试验阳性或者外翻应力试验阳性)。

15. 患者不能走动(使用辅助器械行走4周以上者除外)。

16. 拟注射部位周围有皮肤病或皮肤感染，有导致注射感染的风险。

17. 同侧髋关节或踝关节病变。

18. 任意一侧有下肢关节成形术病史：

19. 风湿性疾病、严重心脏疾病、肾衰竭、血液学疾病和糖尿病。

20. 当前有重度肝损害或有重度肝脏损害病史。

21. 任何已知的活动性感染，包括关节内感染和/或可能损害免疫系统的感染(例如HIV、梅毒、乙型肝炎或丙型肝炎感染等)。

22. 合并明显的精神病或神经障碍(比如，帕金森症，阿尔兹海默氏病，或者其他相似的慢性和进展性神经疾病)，且研究者判断可能限制患者进行必要的研究相关的评估。

23. 当前患有恶性肿瘤或签署知情同意书之前5年内有恶性肿瘤病史。

24. 怀疑或确有酒精、药物滥用史。

25. 已知或怀疑对本试验药物以及成分过敏者或过敏体质者;

26. 研究者认为不宜入选本试验者。

广东省  广东省中医院  中山大学附属第一医院