自分泌PD1纳米抗体的MSLN-CAR T细胞注射液治疗间皮素阳性晚期恶性实体瘤患者的耐受性、安全性及初步疗效的 开放、多中心、探索性临床研究

1. 年龄18~70岁(含边界值)的男性或女性;

2. 肿瘤组织学间皮素表达阳性率≥50%;检测样本须为签署知情同意书前1年内的合格归档标本，或在单采前30天内采集的新鲜活检标本;

3. 经组织学或细胞学确诊的晚期恶性实体瘤患者： a) 剂量递增阶段：经标准治疗方案治疗失败或复发，或对此类治疗的耐受不良，或无标准有效治疗方案，或患者拒绝标准治疗方案; b) 剂量扩展阶段：不可手术切除的经一线治疗后进展/复发/存在远处转移;

4. 根据RECIST 1.1标准，至少存在一个可评估病灶(剂量递增阶段)或可测量病灶(剂量扩展阶段);

5. 既往抗肿瘤治疗引起的毒性反应恢复至≤1 级(根据NCI-CTCAE 5.0版)或至入选/排除标准可接受的水平(除外脱发、白癜风等研究者认为不对受试者产生安全性风险的其他毒性);

6. 预计生存时间 ≥ 3个月;

7. ECOG评分0~1分;

8. 器官和骨髓功能良好：

(1)研究者评估有充分的骨髓功能以接受淋巴细胞清除化疗：中性粒细胞计数≥1.5×109/L、淋巴细胞计数≥0.5×109/L;

(2)血小板≥90×109/L;

(3)转氨酶(AST、ALT)≤2.5倍正常值上限(如果肝转移为5倍正常值上限);

(4)血红蛋白≥90g/L (7天内无输血或无促红细胞生成素依赖性);

(5) 心脏功能：超声心动图或放射性核素活动血管扫描术(MUGA)评估左心室射血分数(LVEF)≥50%。

(6)血清肌酐≤1.5倍正常值上限;

(7)肺功能：≤ CTCAE 1级呼吸困难和在室内空气环境下SaO2≥ 91%;

(8)总胆红素≤2倍正常值上限;

(9)国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT)≤1.5倍正常值上限;

9. 能理解试验要求和事项，愿意按照试验要求参加临床研究;

10. 受试者必须签署知情同意书;

11. 育龄女性及男性受试者必须同意在CAR-T治疗期间结束后至少12个月内，使用高效避孕方法，直到2次连续的PCR检测显示体内不再有CAR-T细胞。

1. CAR-T输注前1个月内进行过方案允许的桥接化疗、清淋化疗以外的其他抗肿瘤治疗的患者(包括放疗、化疗、小分子、生物治疗或免疫治疗、其他研究药物);

2. 之前接受过针对间皮素的靶向治疗药物或细胞治疗和接受过任何基因治疗产品(包括CAR-T细胞治疗)或者任何国内外T细胞治疗的患者;

3. 存在其他浸润进展性肿瘤并且是间皮素阴性的;先前或同时发生其他恶性肿瘤的患者，但以下情况例外：宫颈癌或乳腺癌的原位癌，经过治愈性治疗，在研究前至少3年没有复发迹象;原发性恶性肿瘤已经完全切除并完全缓解≥5年;

4. 存在难以控制的第三腔隙积液，例如大量的胸腔积液或腹水;

5. 有活动性细菌、病毒或真菌感染，且未能通过抗感染治疗控制(例如输注前≤72小时血培养阳性);

6. 艾滋病毒、梅毒血清学反应为阳性、没有得到控制(活动性)的乙肝病毒或丙肝病毒感染者;

7. 患有正在接受治疗的自身免疫性疾病、器官移植等免疫相关疾病，或者长期使用糖皮质激素等免疫抑制药物患者： a. 糖皮质激素：在CAR-T细胞输注前72小时不能停止使用者; b. 免疫抑制剂不能在入选前≥4周停止的;

8. 严重的心肺功能不全患者，有高血压且血压无法用药物控制正常，过去6个月内发生过下列任何一种心血管疾病的病史：由纽约心脏协会(NYHA)定义的III或IV级心力衰竭、心脏血管成形术或支架、心肌梗死、不稳定性心绞痛、或其它有临床意义的心脏病;

9. 具有可检测的脑转移患者，或现患或有中枢神经系统疾病史的患者，如癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病;

10. 患有其他任何严重疾病，特别是免疫系统疾病、免疫功能障碍，研究者认为可能影响患者的治疗、随访或评估。包括任何未被控制的有临床意义的神经、精神疾病、免疫调节性疾病、代谢性疾病及传染病等;

11. 妊娠期或哺乳期女性。

北京市  中国医学科学院肿瘤医院

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