新型的Lp-PLA2抑制剂在糖尿病肾病患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学的单次给药剂量递增和多次给药的 Ib期临床研究

1. 男性或女性受试者，年龄 18～70 周岁，包括边界值。
2. 诊断 2 型糖尿病，符合 1999 年 WHO 诊断标准。
3. 符合糖尿病肾脏病诊断 1（见附录 1），同时符合下述标准：
1) 尿微量白蛋白比肌酐（UACR）≥30 mg/g；
2) 队列 1： eGFR ≥60 mL/min/1.73m2；队列 2 和队列 3：60> eGFR ≥30mL/min/1.73m2（CKD-EPI 公式计算）。
3) 有明确 ASCVD 病史: LDL>1.8mmol/L；单纯 DKD： LDL>大于2.6mmol/L
4. 筛选时具有以下一种或多种基础疾病，或年龄≥65 周岁或肥胖/超重（体质指数> 25.0 kg/m2）者：
1) 心脑血管疾病
2) 慢性肺病
5. 体重指数≥18.0（体重指数 BMI=体重（kg）/身高 2（m2）。
6. 男性受试者须同意自签署知情同意书至末次给药后至少 90 天内采取有效的避孕措施[如禁欲、药物或物理屏障法（如男用避孕套）]，且不得捐精。
7. 女性受试者满足以下条件才可入组：
8. 无生育能力[如医疗文件证明的子宫切除、双侧输卵管切除或结扎、或停经1 年以上（对于存疑受试者，须采血测定卵泡刺激素（FSH））]；
9. 有生育能力者筛选时血妊娠检测结果阴性，且愿意自签署知情同意书至末次给药后至少 30 天内采取有效的避孕措施[如禁欲、药物或物理屏障法（如避孕海绵、阴道套、阴道隔膜、宫颈帽，或男性伴侣采用男用避孕套等）]。
10. 备注：伴侣为同性的男性/女性受试者不受此限制。
11. 筛选前 3 个月内糖尿病及 DKD 治疗方案稳定。
12. 受试者理解并愿意遵守依从试验方案的要求和完成所有访视，自愿参加试验，本人及或其法定代理人签署知情同意书。

1. 有严重的心脑血管、神经、精神、肝脏、呼吸和消化等系统疾病或影响其生存的其他严重疾病（如：恶性肿瘤、精神分裂症、活动性消化性溃疡等）。
2. 筛选前6个月内发生急性冠脉综合征（心肌梗死，不稳定性心绞痛）、心力衰竭（NYHA评分II-IV级），或既往有中重度或症状性心脏衰竭史，或因心脏相关疾病行手术治疗。
3. 筛选前6个月内有中风或短暂的脑缺血发作，或既往有显著临床意义的中枢神经系统（CNS）疾病病史导致认知障碍或癫痫，或语言障碍而无法合作。
4. 有自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮等）史。
5. 患有1型糖尿病。
6. 筛选前6个月内发生过严重的急性糖尿病并发症（如酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、4 / 8高渗性非酮症糖尿病昏迷、低血糖昏迷）。

7. 既往有明确的经肾活检或其他检查证实的非糖尿病肾病史，包括但不限于狼疮性肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、IgA肾病、膜性肾病、肾盂肾炎等。
8. 有肾移植、肝移植等器官移植病史。
9. 筛选前3个月内发生需住院或透析的肾功能变化。
10. 有慢性肝脏疾病史，或已知肝胆异常并经研究者判定异常有临床意义且评估不宜入组者。
11. 有重度哮喘、类过敏反应，或严重过敏性疾病病史。
12. 已知对试验用药品任何组分过敏，或具有研究者认为不能参与研究的既往药物或其他过敏史。
13. 筛选前2个月内献血或失血超过400 mL，或研究药物首次给药前的14天内有血浆或血小板等成分献血者。
14. 女性受试者处于妊娠期或哺乳期。
15. 筛选前3个月内应用激素（日平均口服强的松或其他激素相当强的松当量剂量≥7.5mg，且持续使用时间≥2周）、免疫抑制剂。
16. 使用两种及以上抗凝或抗血小板药物。
17. 正在参加药物临床试验，或试验用药品首次给药前30天内参加过任何研究性干预性药物临床试验或器械临床试验者，如果先前的研究性干预药物具有较长的半衰期，末次给药距本试验首次给药间隔不足5个半衰期或30天（以时间较长者为准计算）（指入组且接受试验药物或器械治疗者）。
18. 试验用药品首次给药前30天内接种过活疫苗。
19. 乙肝表面抗原阳性、乙肝e抗原阳性、丙肝病毒抗体阳性、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性或梅毒螺旋体抗体阳性。
20. 筛选期HbA1c>9%。
21. 受试者实验室和辅助检查结果经研究判定异常有临床意义且评估不宜入组者。
22. 筛选期收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg （两次取平均值，间隔10分钟，如果当天不符合，间隔1天以上复测）。
23. 筛选期心电图男性QTcF>450 msec，女性QTcF>470 msec。
24. 研究者评估存在严重的药物滥用史。
25. 筛选前6个月内有酗酒史，定义为每周饮酒量大于14单位（1单位酒精≈360 mL啤酒或45 mL酒精含量为40%的烈酒或150 mL葡萄酒），或试验期间不能禁酒者。
26. 研究者判定受试者有任何不适合参加研究的情况。

上海市 复旦大学附属华山医院