一项评估 BY101298 单药/联合放疗在恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征的Ⅰ期临床研究

1. 年龄18~75周岁，性别不限。

2. 满足以下标准：

Ia期：经组织学或细胞学确诊的，既往标准治疗方案失败、不能耐受或拒绝现有疗法的晚期恶性实体瘤患者。根据RECIST1.1标准，至少存在1个可评估病灶。

Ib期：经组织学或细胞学确诊的恶性实体瘤，有放疗指征，且预计放疗时间＞4周。

根据RECIST1.1标准，至少存在1个可测量病灶，至少存在1个适合穿刺病灶。

3. 预计生存时间≥3个月。

4. ECOG评分0-1分。

5. 有充分的器官和骨髓功能。研究治疗首次给药前7天内接受相关实验室检查，检查结果符合以下标准（在接受筛选期检查前28天内未接受过输血、促红细胞生成素、重组人促血小板生成素或集落刺激因子治疗、肾脏替代治疗等的前提下）：

血常规：

• 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L

• 血小板计数（PLT）≥100×109/L

• 血红蛋白（Hb）≥90g/L

肝功能：

• 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN

• 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN

• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN

• 对有原发肝癌或肝转移或有Gilbert综合征的患者，ALT和AST≤5×ULN，

TBIL≤3×ULN

肾功能：

• 肌酐清除率≥50mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）

凝血功能：

• 国际标准化比值（INR）和活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5×ULN

6. 有生育能力的女性和男性必须同意在参加研究期间及末次给药后3个月内，使用适当的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期女性受试者给药前7天内的血妊娠试验必须为阴性。

7. 理解并愿意签署书面的知情同意书，并且能够遵循研究方案进行治疗、访视以及进行其他研究程序。

1. 接受过DNA-PK抑制剂治疗的患者。

2. 研究治疗首次给药前4周或5个半衰期内（以时间长者为准），接受过全身化疗、以抗肿瘤为适应症的中药或其他抗肿瘤药物（包括内分泌治疗、分子靶向治疗、免疫治疗或生物治疗等）治疗，或研究期间需要继续接受这些药物治疗。以下三种情况除外：

• 接受亚硝基脲或丝裂霉素C，需距末次用药6周以上。

• 接受大范围放疗（＞30%的骨髓放疗），需距末次放疗8周以上。

• 进行过骨转移姑息性放疗，需距末次放疗2周以上。

3. 研究治疗首次给药前4周内接受过大手术（开颅、开胸或开腹手术），研究期间计划进行手术的患者。

4. 脑转移（除非无症状、首次给药前病情稳定4周以上且在首次给药前至少4周不需要类固醇治疗、肿瘤病灶周围无明显水肿的影像学表现）；存在脑膜转移或脑干转移；存在脊髓压迫的受试者。

5. 既往5年内患有其他恶性肿瘤史，除外进行过治愈性治疗且治疗后5年内无疾病复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其它原位癌患者。

6. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至不良事件通用术语标准CTCAE(V5.0)1级及以下者，除外CTCAE(V5.0)2级外周神经毒性和任何级别的脱发。

7. 由研究者评估有严重或不受控制的其他疾病，包括但不限于：

• 严重或不受控制的糖尿病（空腹血糖≥10mmol/L）、高血压控制不佳（规范降压方案下，收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）、癫痫、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺间质纤维化、帕金森病、活动性出血、无法控制的感染。

• 认知功能障碍、精神疾病史、其他不受控制的伴发疾病、酒精依赖、激素依赖或药物滥用者。有免疫缺陷病史，包括：HIV抗体阳性，或其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。

• HBsAg或HBcAb阳性者，且外周血HBVDNA滴度检测≥200IU/mL或≥1000拷贝量/mL或超出研究中心正常值上限；HCV抗体检测阳性者，且HCVRNA检测超出研究中心正常值上限；梅毒螺旋体特异性抗体阳性者。

• 存在临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收。例如无法口服药物、难以控制的恶心或呕吐、大面积胃肠道切除史、首次给药前6个月内有胃肠道溃疡和胃肠道出血史、未经治愈的反复腹泻、未经治愈需长期服用PPI类抑酸药物的胃部疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。

• 既往存在甲状腺功能异常，或即使在药物治疗的情况下，甲状腺功能仍不能维持在正常范围内。

8. 心功能不全的受试者，包括以下任何一种：

• 既往6个月内出现过心肌梗死、根据纽约心脏协会标准分类为II/III/IV级心力衰竭、不稳定型心绞痛、不稳定型心律失常的受试者。

• 超声心动图显示左心室射血分数LVEF＜50%。

• 使用Fridericia公式矫正的QT间期(QTcF)＞470msec(女性)，QT间期(QTcF)＞450msec(男性)。

9. 妊娠期（用药前妊娠检测阳性）或哺乳期的受试者。

10. 既往有严重过敏史（如过敏性休克）的受试者，或对研究药物相关辅料或其他成分过敏的患者。

11. 研究者认为有不适合参加试验的其他因素者。

山东省 山东省肿瘤医院
山东省 青岛大学附属医院
四川省 四川省肿瘤医院