一项在EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者中评估ABOR2013单药或联合PD-1单抗的安全性、耐受性和初步有效性的剂量递增研究

1. 18岁及以上；

2. 理解并自愿签署知情同意书(ICF)；

3. 经病理组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌，伴携带至少一种激活EGFR突变基因（L858R/19del[E746_A750del]/T790M）且不适合接受标准治疗的患者；

4. 东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分0-1；

5. 预期生存期大于12周；

6. 经研究者评估至少存在一个可测量病灶；

7. 存在肿瘤病灶可用于肿瘤组织活检，并且如可行，须同意在基线和治疗中提供肿瘤组织标本。如患者有筛选前存档的标本，由研究者判断是否可以替代基线活检。

8. 器官功能水平必须符合下列要求，达到以下标准： 

a) 骨髓功能：中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥ 1.5×10^9/L，血小板计数≥ 90×10^9/L，血红蛋白≥ 90 g/L; 且患者在筛选前一周未接受过如下治疗：输血和输血小板，使用促进白细胞升高的药物（比如：集落刺激因子）和促进红细胞生成素 （EPO）； 

b) 肝脏功能：总胆红素（TBIL≤ 1.5×ULN），未发生肝转移患者的AST和ALT均≤ 2.5×ULN，出现肝转移患者的AST和ALT均 ≤ 5.0×ULN； 

c) 肾脏功能：肌酐（Cr）≤ 1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥ 50 mL/min（根据Cockcroft and Gault公式）；尿蛋白≤ 2+（用试纸测量）或≤ 1000mg/24h（尿液）；

d) 心脏功能：左室射血分数 （LVEF）> 50%；

e) 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN；

9. 有证据证明女性患者为绝经，或对于育龄期女性：尿妊娠或血妊娠为阴性。具有生育能力的男性和育龄期女性自愿从签署ICF开始至治疗结束后的120天使用有效的避孕措施，包括禁欲或有效的避孕措施（如宫内或植入式避孕装置、口服避孕药、注射或埋置避孕、缓释局部避孕药、宫内节育器[IUD]、安全套[男性]、隔膜、宫颈帽等）。

1. 既往5年内患有其它恶性肿瘤，但已治愈的皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、乳腺原位癌和宫颈原位癌除外；

2. 存在临床症状的中枢神经系统肿瘤或转移，既往接受过治疗的脑转移患者如果在入组研究前临床稳定且未使用全身类固醇至少8周，则可参与研究；

3. 严重心脏病病史，例如：症状性充血性心力衰竭（CHF）≥2级（NCI-CTCAE 5.0）病史、纽约心脏学会（NYHA）≥2级的心力衰竭、透壁性心肌梗死病史、不稳定型心绞痛、控制不佳的心律不齐等；

4. 两种降压药物控制不佳的高血压（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）和降糖治疗不能控制的2型糖尿病（空腹血糖≥8.9 mmol/L）；

5. 活动性自身免疫性疾病和炎性疾病，例如：系统性红斑狼疮、需全身治疗的银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病和桥本氏甲状腺炎等；

a) 1型糖尿病、仅替代治疗可以控制的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）可以被纳入试验。

6. 首次给药前的28天内或5个半衰期内（以时长较短者为准）接受过任何系统抗肿瘤治疗，包括试验用药；

7. 首次给药前的14天内接受过放疗；

8. 首次给药前的30天内接种过活疫苗或减毒活疫苗；

9. 正在或首次给药前的14天内使用过免疫抑制剂；

10. 首次给药前的28天内进行过大型手术或首次给药前的7天内进行过非研究相关的小型手术；

11. 首次给药前有速发型严重过敏反应史；

12. 6个月内长期使用（连续使用≥14天）免疫抑制剂或其他免疫调节类药物（例如皮质类激素：强的松或同类药物），但允许局部用药（如软膏、滴眼液、吸入剂或鼻喷剂），局部用药不得超过说明书中推荐的剂量或有任何全身性暴露体征者；或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；

13. 筛选前6个月内发生血栓性疾病或使用全剂量抗凝药物治疗；在瘤内注射或活检时，需使用系统抗凝药物；

14. 既往抗癌化疗或免疫治疗的急性毒性作用（CTCAE≥2级）尚未稳定，或者观察到显著的治疗后毒性。（注：预计不会进一步恢复的既往抗癌治疗的慢性毒性作用，如化疗诱导的<CTCAE 2级神经病变、疲乏、脱发或厌食，不会妨碍参加本研究）

15. 存在不可逆转毒性的受试者可由研究者判断是否可以入选；

16. 经研究者判断存在具有临床意义的肺纤维化或间质性肺炎；在给药前具有活动性肺部感染，需要进行抗感染治疗；

17. 经研究者根据筛选期眼科检查判断存在具有临床意义的严重眼科疾病；

18. 存在活动性感染包括肺结核（病史记录，经研究者判断和放射学检查，以及当地实验室检测），乙肝（乙肝表面抗原阳性、HBV DNA超过检测下限），丙肝（HCV抗体阳性、HVC RNA阳性），HIV（HIV抗体阳性），已经入选的病毒载量阴性的HBV或HCV患者需同意按照医生判断进行抗病毒治疗和/或定期病毒指标监测；

19. 存在活动性胃肠道出血，咯血或出血史的受试者；

20. 其他可能会导致增加研究用药的相关风险，或者影响试验依从性等研究者认为不适合参加本试验的情况。

广东省 广州医科大学附属第一医院