评价TQB3616联合内分泌治疗对比安慰剂联合内分泌治疗在HR阳性、HER2阴性乳腺癌辅助治疗中有效性和安全性的随机、双盲、平行对照的III期临床试验

1. 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好；

2. 年龄：18~75 周岁（签署知情同意书时）；ECOG PS 评分：0~1 分；

3. 绝经后或绝经前/围绝经期女性患者，满足以下任一条：a. 既往进行过双侧卵巢切除术； b. 年龄≥60 岁； c. 年龄＜60 岁，自然停经≥12 个月（近 1 年内未接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢去势药物的情况下），卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）水平在绝经后范围内；d. 绝经前或围绝经期患者也可以入组，但在研究期间必须愿意接受 LHRH 激动剂治疗。

4. 接受乳腺癌根治性切除手术治疗；或由病理检测证实保乳术后切缘无浸润性癌残留及导管原位癌或小叶原位癌的残留；且术后无复发或远处转移的证据；

5. 病理检测确诊为HR 阳性、HER2 阴性、ki-67≥20%（ki-67 需经中心实验室确认）的浸润性乳腺癌： a. HR 阳性包括雌激素受体（ER）阳性和/或孕激素受体（PR）阳性，定义为：阳性染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的比例≥10%； b. HER2阴性定义为：标准免疫组化（IHC）检测为 0/1+；若检测显示为 2+，须进行原位杂交[ISH]确认是阴性或仅进行 ISH 检测为阴性。

6. 术后病理检测提示乳腺病灶的同侧腋窝存在淋巴结转移（允许存在淋巴结微转移、同侧内乳淋巴结及锁骨上淋巴结的转移，但同侧内乳淋巴结及锁骨上淋巴结的转移数目不纳入阳性淋巴结计算），具体要求如 下： ① 淋巴结转移数目≥4 枚； ② 淋巴结转移数目为 1~3 枚，满足以下高危因素之一：a. 病理检测原发灶肿瘤直径≥5cm（对接受新辅助治疗者，允许影像学检测原发灶肿瘤直径≥5cm）；b. 原发灶组织学分级 III 级；c. 新辅助治疗后乳腺原发灶或同侧腋窝淋巴结有浸润癌残留。

7. 受试者参加本研究前已按照诊疗规范完成辅助和/或新辅助化疗，且既往针对乳腺癌的治疗须同时满足以下条件： a. 行新辅助化疗的受试者须至少接受 4 个周期的治疗，化疗方案须包含紫杉类药物；b. 乳腺根治性手术或保乳手术至随机时间不超过 14 个月； c. 辅助化疗的末次给药时间距随机时间不少于 21 天； d. 辅助放疗的末次放疗时间距随机时间不少于 14 天； e. 末次非内分泌治疗（包括手术、放疗、化疗）后至随机前，可接受累计不超过 12 周的内分泌治疗（LHRH 激动剂时间不受限）。

8. 主要器官功能良好，符合下列标准： 

血常规检查需符合以下标准：（筛选前 7 天内未输血、未使用造血 刺激因子类药物纠正）： a) 血红蛋白（HB）≥90 g/L； b) 中性粒细胞绝对值（NEUT）≥ 1.5×109 /L； c) 血小板计数（PLT）≥ 100 ×109 /L。 

血生化检查需符合以下标准（筛选前 7 天内未使用纠正治疗）： a) 总胆红素（TBIL）≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)； b) 丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤ 1.5 ×ULN； c) 血 清 肌 酐 （Cr）≤ 1.5×ULN， 或肌酐清除率 （Ccr）≥ 60 ml/min。 

凝血功能检查需符合以下标准（未接受过抗凝治疗）： a) 凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN； b) 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN； c) 国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN。 

心脏彩超评估：左室射血分数 (LVEF) ≥50%。

9. 育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后 6 个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；在研究入组前的 7 天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者。

1. 存在局部及区域复发性疾病（包括对侧腋窝淋巴结），或淋巴结阴性乳腺癌；

2. 双侧乳腺癌、炎性乳腺癌、隐匿性乳腺癌；

3. 合并疾病及病史：

a) 5 年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。不包括已治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤 [Ta (非浸润 性肿瘤)，Tis (原位癌) 和 T1 (肿瘤浸润基膜)]；

b) 具有影响口服及药物吸收的多种因素（比如无法吞咽，胃肠道切 除术后、溃疡性结肠炎、症状性/炎症性肠病、慢性腹泻和肠梗阻 等消化道疾病）；

c) 目前存在间质性肺炎等严重肺病史者；

d) 由于任何既往治疗引起的高于基线水平或 CTC AE 1级以上的未缓解的毒性反应（脱发和血红蛋白除外）；

e) 随机前 28 天内接受过重大外科手术或明显创伤性损伤；

f) 长期未治愈的伤口、溃疡或骨折；

g) 6 个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血 性发作、脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等；

h) 具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者；

i) 存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括：

• 研究治疗开始前 6 个月内出现≥2 级心肌缺血、心肌梗塞、充 血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）、需要治 疗的心律失常（包括筛选期 QTc≥ 480ms）；以及未控制的高血 压等；

•  随机前 28 天内存在活动性或未能控制的严重感染（≥CTC AE 2 级感染）或不明原因的发热＞38.5°C；

• 失代偿期肝硬化（Child-Pugh 肝功能评分 B 或 C 级）、活动性肝炎；活动性肝炎（乙肝参考：HBsAg 阳性，且 HBV DNA 检测值 超过正常值上限；丙肝参考：HCV 抗体阳性，且 HCV 病毒滴 度检测值超过正常值上限）；注：符合入组条件的，乙肝表面抗原阳性或核心抗体阳性的受试者、丙型肝炎者，需持续抗病毒治疗，以防止病毒激活。

• 肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者；

• 有免疫缺陷病史，包括 HIV 阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史或造血干细胞移植史者；

4. 既往接受过氟维司群或 CDK4/6 抑制剂等药物治疗；

5. 已知对芳香化酶抑制剂、他莫昔芬、LHRH 激动剂（如戈舍瑞林）、 TQB3616/安慰剂或任何辅料过敏；

6. 随机前 28 天内存在减毒活疫苗接种史或者研究期间计划行减毒活疫苗接种；

7. 随机前 4 周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验；

8. 存在其他严重身体或精神疾病或实验室检查异常，可能增加参加研究的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为存在其他原因不适合参加本研究的受试者。

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