JWATM214靶向性 T 细胞免疫疗法在晚期肝细胞癌受试者中单臂、开放性剂量递增研究

1. 年龄 18 岁至 75 岁（含），男女不限。
2. 自愿签署知情同意书。
3. 预期寿命≥12 周。
4. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态 0 或 1。
5. 经病理组织学确诊的肝细胞癌（HCC）。
6. 经研究者评估，患者无法从治愈性手术（含肝移植）或其它局部治疗（包括消融治疗、介入治疗和放射治疗等）中获益。
7. 既往接受至少一线系统性全身治疗后出现影像学确认的疾病进展（包括但不限于系统性化疗、靶向治疗、免疫治疗等），经研究者评估，患者入组时难以从国内外原发性肝细胞癌临床指南或专家共识推荐的治疗中获益。
8. 新鲜肿瘤组织样本或 FFPE 标本（筛选前 3 个月内取样）经免疫组织化学（IHC）检测后，病理判读 GPC3 表达呈++或+++。
9. 按照 RECIST v1.1 标准，至少有一个可测量病灶，定义为：非淋巴结病灶最长径≥10 mm，或淋巴结病灶短径≥15 mm。
10. 可控的肺转移灶（转移病灶不超过 5 个，单个或融合病灶最长直径不超过 5 cm）。
11. 符合以下两项标准：
1) 按照巴塞罗那肝癌分级标准（BCLC）分期为 C 期或不适合接受局部治疗/局部治疗后进展的 B 期患者。
2) 肝功能分级 Child-Pugh A 级或 B 级评分≤7 分。
12. 若受试者 HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性，需满足 HBV DNA＜1000 copies/mL；若受试者 HCV Ab 阳性，需满足 HCV RNA 阴性。HBsAg 阳性受试者必须按中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》接受抗 HBV 治疗，HCV Ab 阳性受试者入组后需密切监测 HCV RNA 水平。

13. 充足的器官功能：
1) 肾功能：定义为无需水化辅助情况下计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault）≥50 mL/min。受试者在肾功能评估前 3 天内不得接受静脉补液。
2) 骨髓功能：定义为中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500 /μL，血红蛋白（Hb）≥90 g/L，血小板计数（PLT）≥75,000 /μL。在初次筛查时，不得使用输血和生长因子来满足这些要求：
A. 受试者在初次筛查前 14 天内不得接受生长因子治疗
B. 受试者在初次筛查前 21 天内不得接受红细胞（RBC）输血
C. 受试者在初次筛查前 7 天内不得接受血小板输注
3) 肝功能，定义为：
A. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN
B. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN
C. 总胆红素≤3×ULN
4) 凝血功能：国际比值（INR）或部分凝血活酶时间（PTT）≤1.5×ULN。
5) 血清脂肪酶和淀粉酶≤1.5×ULN。
6) 肺功能：定义为一氧化碳的弥散量（DLCO）或第 1 秒用力呼气容积（FEV1）＞45%预测值。
7) 心脏功能：定义为初始筛选前 4 周内进行通过超声心动图（ECHO）或心脏放射性核素造影（MUGA）评估，左心室射血分数（LVEF）≥50%。
14. 血管通路足以进行白细胞分离。
15. 除脱发和周围神经病变外，由于既往治疗引起的任何非血液学毒性需恢复到≤1级。
16. 具有生育能力的女性（定义为所有生理上能够怀孕的女性）必须同意自清淋化疗开始前至少 28 天至 JWATM214 回输后 1 年（包括剂量中断的研究治疗期间），使用高效的避孕方法避孕。其伴侣具有生育能力的男性必须同意在清淋化疗开始后至 JWATM214 回输后 1 年要使用有效的屏障避孕方法，并且在整个研究期间不应捐献精液或精子。
17. 具有生育能力的女性必须在筛选时和第一剂清淋化疗前 48 小时内的血清 β 人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）检测为阴性。

1. 胆管细胞癌或混合型肝细胞—胆管细胞癌。
2. 脑转移或硬膜下转移，除外经放射治疗或者手术治疗（含放疗）后疾病稳定至少3 个月，并且在入组前不需要激素治疗。
3. 影像学检查结果：肝脏肿瘤或融合病灶长径≥15cm；或存在癌栓侵犯下腔静脉，累及心房等高危状况，经研究者判断受试者状况不适合加入本研究。
4. 近 3 年内合并有另一种未完全缓解的原发性恶性肿瘤病史。以下情况不受 3 年限制：经根治性治疗的非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、活检证实的宫颈原位癌或宫颈涂片检出的鳞状上皮内病变，以及已完全切除的乳腺原位癌。
5. 患有系统性自身免疫疾病，需要进行全身免疫抑制治疗（例如，钙调神经磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、雷帕霉素、沙利度胺、免疫抑制性抗体(如抗白介素 6[IL-6]抗体或抗白介素 6 受体[IL-6R]抗体)）。
6. 既往使用过 CAR-T 细胞或其它基因修饰的 T 细胞疗法。
7. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染阳性、梅毒感染阳性、或需要抗病毒治疗的活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染。
8. 既往有器官移植史。
9. 在初次筛查时、白细胞分离时、淋巴清除前 72 小时内、或在 JWATM214 输注前5 天内未控制的或活动性感染。正在使用预防性抗生素、抗真菌药物或抗病毒药物的患者，如果没有活动性感染的证据，则符合条件。

10. 初次筛查前 6 个月内任何一种以下心血管疾病的病史：由纽约心脏协会（NYHA）定义的 III 级或 IV 级心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、未控制的有临床意义的房性心律失常、室性心律失常，或其它有显著临床有意义的心脏病。
11. 目前存在有临床意义的中枢神经系统（CNS）疾病或病理改变，例如癫痫、抽搐/惊厥、失语症、中风、重度脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征或精神病。
12. 目前存在肝性脑病。
13. 在筛选前 30 天内≥2 级出血的病史，或需要长期持续使用抗凝药物（如华法林、低分子肝素或 Xa 因子抑制剂等）治疗。
14. 既往 3 个月内存在活动性消化道溃疡或活动性消化道出血事件。
15. 孕妇或哺乳期妇女。
16. 在规定时间内用以下疗法治疗：
1) 在白细胞分离前 14 天内使用治疗剂量的皮质类固醇（定义为＞10 mg/天泼尼松或等效物）。允许接受生理剂量的糖皮质激素替代治疗、局部、外用或吸入型皮质类固醇治疗。
2) 在白细胞分离前 3 周内进行的系统性细胞毒性化疗。
3) 在白细胞分离前 4 周内进行的免疫治疗。
4) 在白细胞分离前 1 周内使用索拉非尼/瑞戈非尼/仑伐替尼/卡博替尼/多纳非尼/阿帕替尼。
5) 在白细胞分离前 4 周接受过放射治疗（姑息放疗除外）。
6) 清淋化疗前 4 周内进行研究性治疗或临床试验。
7) 清淋化疗前 6 个月使用过试验性肿瘤疫苗。
8) 清淋化疗前使用过任何整合载体的基因治疗。
17. 白细胞分离前 14 天内进行过血浆分离。
18. 研究者判断的无法控制的医学、心理、家庭、社会或地域情况而导致不能遵守本方案；经由研究者判断或与研究合作方医学监查员讨论后判断的可能危害受试者安全的医学情况；经研究者判断受试者依从性差，不愿或不能遵守方案要求的程序。
19. 在 JWATM214 输注前 8 周内使用任何针对感染性疾病的活疫苗。
20. 已知对 JWATM214 制剂或其辅料有危及生命的过敏反应、超敏反应或不耐受。
21. 经研究者评估，其它不适合入组本研究的情况或事件。

湖北省 华中科技大学同济医学院附属协和医院
上海市 上海交通大学医学院附属仁济医院