一项评估HPK1抑制剂BGB-15025单药以及联合抗PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的1期研究

经组织学或细胞学证实的晚期、转移性、不可切除实体瘤成人患者（自愿签署知情同意书时年龄≥18岁或当地法规规定的可接受年龄）。要求所有患者有≥1个可测量病灶（根据RECIST1.1版）、ECOG体能状态评分≤1且器官功能良好。

1b期（剂量扩展）：

队列A（未经治疗的NSCLC）：

• 经组织学检查确认的局部晚期不可切除或转移性NSCLC（鳞状、非鳞状或混合型非小细胞组织学类型），未接受过局部晚期或转移性疾病治疗的患者。

• 如患者有已知可靶向治疗的突变（包括但不限于EGFR、ALK、BRAFV600E、RET、MET和ROS1突变），且已有靶向治疗获得当地卫生当局批准并在当地可获得该靶向治疗，则排除此类患者。

将排除既往接受过CPI治疗的患者。对于既往接受过以PD-1或PD-L1为靶点的新辅助治疗、辅助治疗或肿瘤免疫巩固治疗的患者，如果影像学检查显示疾病复发前已停止免疫肿瘤治疗至少6个月，则允许入组。

队列C（接受过CPI治疗的ESCC）：

• 经组织学检查确认的局部晚期不可切除或转移性ESCC，既往接受过1线或2线全身治疗后研究者确认出现疾病进展且无满意替代治疗的患者。既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗，但治疗后研究者确认出现疾病进展的患者

1. 至少有1个RECIST1.1版定义的可测量病灶。选择的靶病灶之前未接受过局部治疗，或者选择的靶病灶虽然既往接受过局部治疗，但随后出现RECIST1.1版定义的进展。

2. 患者必须能够提供确诊晚期或转移性肿瘤后获得的存档肿瘤组织样本（组织块约15~17张新鲜未染色切片）。首选最近一线治疗后获取的组织样本。如果提供的未染色切片少于15张，则在与医学监查员讨论后，可根据具体情况允许患者入组。如果没有存档组织，必须提供既往未接受过放疗的新鲜肿瘤样本。

3. 器官功能良好，表现为研究治疗首次给药前具有以下实验室值：

a. 患者在采集以下血样之前14天内不需要输血或生长因子支持且：

• 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L

• 血小板计数≥75×109/L

• 血红蛋白≥90g/L

b. 估测肾小球滤过率（GFR）或肌酐清除率≥60mL/min

c. 血清总胆红素≤1.5×ULN（Gilbert综合征患者必须<3×ULN）

d. AST及丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN

1. 1b期的排除标准：

队列A：

e. 已知可靶向治疗的突变（包括但不限于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合原癌基因、BRAFV600E、RET、MET和ROS1突变）且已有靶向治疗获得当地卫生当局批准并在当地可获得该靶向治疗。如果EGFR状态未知，患者应进行当地检测。

f. 既往接受过EGFR或ALK抑制剂治疗。

g. 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗TIGIT、抗CTLA4或任何其他特异性靶向T细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物治疗。

注：既往接受过靶向PD-1或PD-L1的新辅助、辅助或者免疫肿瘤治疗作为巩固治疗的患者，如果影像学检查显示疾病复发前已停止免疫肿瘤治疗至少6个月，则允许入组。

队列C：

a. 既往接受过抗PD-1/PD-L1之外的免疫CPI治疗，包括但不限于抗CTLA4、抗TIGIT或其他特异性靶向T细胞共刺激或检查点通路的试验用药物。

b. 在研究治疗前6个月内有胃肠穿孔和/或瘘或主动脉食管瘘病史，或肿瘤侵犯食管病灶邻近器官（如主动脉或呼吸道）且研究者评估发生瘘的风险增加。

2. 无法控制的胸腔积液、心包积液或需要频繁引流或医学干预的腹水（在研究治疗首次给药前2周内出现需要额外干预且具有临床意义的复发）

3. 研究治疗首次给药之前1个月内出现具有临床意义的胃肠道出血（CTCAE≥2级）

4. 具有临床意义的食管/肠梗阻（CTCAE≥2级）

5. 有活动性软脑膜疾病或不受控且未经治疗的脑转移。转移结果不明确或确认脑转移的患者如果没有症状并且经放射学检查确定处于稳定状态，及在首次研究治疗给药之前至少4周无需皮质类固醇治疗，则可入组。

6. 有活动性自身免疫性疾病或者有自身免疫性疾病史但可能复发的患者应排除，但以下情况除外

a. 控制良好的1型糖尿病

b. 甲状腺功能减退症（如果仅用激素替代疗法便可以控制）

c. 控制良好的乳糜泻，定义为严重程度仅限于轻度，采用无麸质饮食可以得到充分控制

d. 无需全身治疗的皮肤病（例如白癜风、银屑病、脱发）

e. 在没有外部触发因素的情况下不会再次发生的疾病

7. 在研究治疗首次给药之前2年内有任何活动性恶性肿瘤，但本研究中正在研究的特定癌症以及已经治愈的局部复发性癌症（例如已经切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌）除外。

8. 患有任何在研究治疗首次给药之前14天内需要用皮质类固醇全身治疗（剂量高于10mg/d的泼尼松龙或同类药物等效剂量）或其他免疫抑制剂治疗的病症，但以下情况除外：

a. 肾上腺素替代性类固醇（泼尼松龙≤10mg/d或同类药物等效剂量）

b. 全身吸收量极小的局部、眼用、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇

c. 预防性地短期（≤7天）使用皮质类固醇（例如，对造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫病症（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）

9. 有间质性肺病、非感染性肺炎或控制不良的肺病史（包括但不限于肺纤维化、急性肺病等）

注：肺功能显著受损或基线时需要吸氧的患者必须在筛选时进行肺功能评估。

10.控制不良的糖尿病；或在研究治疗首次给药之前≤14天内，尽管进行了规范的药物治疗但仍存在>1级的钾、钠或校正钙实验室检查结果异常或≥3级低白蛋白血症。

11.在研究治疗首次给药前≤14天内，存在需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的感染（包括结核感染等）；或需要抗生素长期预防性治疗。

注：允许符合入组标准的慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染患者接受抗病毒治疗。

12. 已知有活动性HBV或HCV感染史。

注：

a：非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者，经治疗且稳定的乙型肝炎患者（HBVDNA<500IU/mL或<2500拷贝/mL）可以入组。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性或可检出HBVDNA的患者，应根据治疗指南进行处理。筛选时正在接受抗病毒药物治疗的患者应在入组前接受>2周的治疗。

b：筛选时HCV抗体检测呈阴性或筛选时HCV抗体检测呈阳性但随后HCVRNA检测呈阴性的患者可以入组。将仅对HCV抗体检测呈阳性的患者进行HCVRNA检测。筛选时正在接受抗病毒药物治疗的患者应在入组前接受>2周的治疗。

13. 已知有HIV感染史。

14. 研究治疗首次给药之前28天内接受过任何大型外科手术。如果在>28天前接受过手术，则必须在研究治疗首次给药前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

15. 既往存在免疫缺陷、接受过同种异体干细胞移植或者器官移植。在研究治疗首次给药前≤14天或5个半衰期内（以较长者为准）使用任何已知为CYP3A酶强抑制剂或诱导剂的草药或处方药。

16. 在研究治疗首次给药前≤14天内或5个半衰期（以较长者为准）内使用过任何已知为强效P-gp抑制剂的草药或处方药。

17. 在研究治疗首次给药前≤14天或5个半衰期内（以较短者为准）接受过化疗、免疫治疗（如白细胞介素、干扰素、胸腺肽等）或任何试验性治疗。

18. 研究治疗首次给药之前14天内接受过姑息性放疗

黑龙江省 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
河南省 河南省肿瘤医院
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