评价呋喹替尼联合信迪利单抗对比阿昔替尼或依维莫司单药二线治疗局部晚期或转移性肾细胞癌的疗效和安全性的多中心、随机、开放、阳性对照的II/Ⅲ期临床研究

1. 对本研究已充分了解并自愿签署ICF，愿意并能够遵从研究流程 

2. 签署ICF之日，年龄18～75岁（含） 

3. 经组织学或细胞学确诊的含透明细胞成分的肾细胞癌，包括以透明细胞成分为主的晚期肾细胞癌 

4. 根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版肾癌TNM分期系统和肾癌临床分期，局部晚期/转移性的肾细胞癌患者（即新确诊的IV期肾细胞癌患者或复发的肾细胞癌患者） 

5. 既往接受过针对晚期/转移性疾病的一线VEGFR-TKI治疗（包括但不限于舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼等）后PD或不可耐受的3级及以上严重不良反应的肾细胞癌患者，允许入组既往接受过细胞因子治疗；以及既往辅助或新辅助接受VEGFR-TKI治疗后6个月内进展的患者 

6. 参加第一部分研究的患者需同意提供组织标本用于检测PD-L1表达水平，如果确实没有组织标本，需与申办者讨论同意后方可入组 

7. 根据RECIST 1.1，有至少1个可测量病灶（既往未接受过放疗）。如果位于既往接受过局部治疗（放疗、消融和介入治疗等）的病灶需明确证明出现符合RECIST 1.1标准的进展，则该病灶方可作为可测量病灶 

8. ECOG PS为0或1分 

9. 卡氏评分（KPS） ≥ 70 

10. 预期生存期≥12周 

11. 随机化前7天内骨髓、肝肾器官功能及凝血功能实验室检查符合以下要求（实验室检查前7天内未输血、血液制品、未使用粒细胞集落刺激因子或其它造血刺激因子纠正）： 1) 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L且血小板≥100×109/L且血红蛋白≥90 g/L； 2) 血清总胆红素（TBIL）≤1.5倍的正常值参考范围上限（× ULN）； 3) 无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤1.5 × ULN；有肝转移时ALT和/或AST ≤3 × ULN； 4) 血清白蛋白≥28 g/L； 5) 血清肌酐≤1.5 × ULN或肌酐清除率≥50 mL/min（按照Cockcroft-Gault 公式计算）； 6) 尿常规检查示尿蛋白＜2+；如果尿蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量应＜1 g； 7) 国际标准化比值（INR）≤1.5且部分活化凝血酶原时间（APTT）≤1.5 × ULN（预防性使用抗凝药物的除外） 

12. 有生育能力的女性必须在随机化前7天内，血妊娠试验结果为阴性。有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期间和末次研究用药6个月内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器、禁欲等。所有女性患者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术（子宫切除、双侧附件切除） 

1. 既往接受过靶向免疫调节性受体或相关通路靶点的治疗（包括但不限于PD-1、CTLA-4、IDO、PD-L1、LAG-3、TIGIT、IL-2R和GITR等） 

2. 首次用药前2周内接受过已获批的系统抗肿瘤治疗，包括但不限于：靶向治疗（小分子靶向治疗洗脱期为2周或5个半衰期，以短的为准）、中药治疗（说明书有明确抗肿瘤适应症的中药治疗，随机前经过1周洗脱期即可）、细胞因子治疗等 

3. 正在参与另一项干预性临床研究，参与观察性（非干预性）临 床研究或处于干预性研究的安全性/生存期随访阶段除外；或在 研究药物首次给药之前 4 周之内接受过任何研究性药物（注： 研究性药物指尚未在中国获批上市的药物）； 

4. 首次用药前60天之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术或其它由研究者定义） 

5. 首次用药前4周内接受过任何手术或有创治疗（造瘘术需瘘口形成稳定4周，穿刺活检、静脉置管除外）；或者未愈合的伤口、溃疡、骨折，或预计在本研究进行期间有重大手术（注：以姑息治疗为目的，对于孤立病灶的局部治疗是可以接受的） 

6. 首次用药前1周之内接受过放射治疗；随机化前4周内接受过根治性放疗（包括超过25%骨髓放疗） 

7. 首次用药前60天内进行近距离放疗（如植入放射粒子） 

8. 首次用药前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至美国癌症协会不良事件通用术语（NCI CTCAE）v5.0中0级或1级或入组标准规定的水平的毒性（除外脱发和铂类化疗药引起的≤CTCAE 2级外周神经毒性） 

9. 对于呋喹替尼或阿昔替尼有严重超敏反应史，或对于依维莫司或其他雷帕霉素类似物（西罗莫司、坦罗莫司）或对其辅料过敏，或对其他单克隆抗体产生过严重过敏反应，或对任何信迪利单抗制剂成分过敏 

10. 在随机化前4周之内使用过免疫抑制药物，不包括： 1)鼻内吸入性局部类固醇治疗或局部类固醇注射（如关节腔内注射）； 2)未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗； 3)糖皮质激素作为过敏反应的预防用药［如计算机断层扫描（CT）前用药］ 

11. 需要长期系统性激素或任何其它免疫抑制的药物治疗，不包括吸入激素治疗 

12. 患有活动性自身免疫性疾病或炎性疾病［包括炎症性肠病（例如结肠炎或克罗恩病）、憩室炎（憩室病除外）、乳糜泻、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征或Wegener综合征（肉芽肿伴多血管炎、Graves氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等），且既往2年内需要全身性治疗（即使用疾病缓解性药物、糖皮质激素或免疫抑制药物）］；在近2年之内不需系统治疗的白癜风、银屑病、干燥综合征、脱发和Graves氏病、或已痊愈的儿童哮喘/特异反应性、或仅需要激素替代治疗且疾病稳定的甲状腺功能减退/肾上腺或垂体功能不全，以及仅需要胰岛素替代治疗且疾病稳定的1型糖尿病患者可以入组 

13. 在入组前 5 年内罹患其他恶性肿瘤者，除外：经充分治疗的宫颈原位癌/皮肤基底细胞癌/皮肤鳞状细胞癌/乳腺原位导管癌/低级别前列腺癌（格里森评分≤6 且无 PSA复发证据），且仅需监测，并无治疗干预计划（如手术、放疗等）； 

14. 已知有中枢神经系统（CNS）转移和/或脊髓压迫和/或癌性脑膜炎，有软脑脊膜癌病史 

15. 有需要激素治疗的（非传染性）肺炎史，或既往和目前有间质性肺病、尘肺、药物相关肺炎、肺纤维化史等造成了肺功能严重受损的肺部疾病，或目前有活动性肺部感染 

16. 首次用药前2周内或小于5个半衰期（以更长的时间段为准）或预计（研究期间）需接受细胞色素P450酶（CYP）3A4/5强诱导剂（贯叶连翘为3周）、CYP3A4/5强抑制剂（仅限阿昔替尼和依维莫司给药组） 

17. 在随机化前4周之内或计划在研究期间接种任何活疫苗或减毒活疫苗 

18. 已知有临床意义的肝病病史，包括病毒性肝炎活动感染者［乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）和或乙型肝炎病毒核心抗体（HbcAb）阳性时，乙肝病毒（HBV）DNA>10000 拷贝/mL 或者>2000 IU/mL；丙肝病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA阳性］，或其它活动性肝炎、有临床意义的中重度肝硬化 

19. 患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况；或既往存在胃肠穿孔或胃肠道瘘，经手术治疗后未痊愈者 

20. 在筛选期间、随机化前患者有活动性感染或发生原因不明的发热（体温 >38.5oC），但仅需接受预防性口服抗生素治疗即可控制的患者可入组（如预防泌尿道感染或慢性阻塞性肺疾病） 

21. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者（HIV 1/2抗体阳性） 

22. 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于随机化前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）分级≥2级；LVEF<50% 

23. 即使给予规范治疗仍然未受控制的高血压（收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg） 

24. 患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服给药 

25. 首次用药前2个月内具出血倾向证据或病史的患者（如黑便、呕血、咯血、鲜血便等），无论严重程度如何 

26. 首次用药前6个月内有动脉血栓或深静脉血栓史；或者12个月内发生过卒中事件和/或短暂性脑缺血发作；因植入式静脉输液泵或导管源性血栓形成者，或浅表静脉血栓形成者，经常规抗凝治疗后血栓稳定者除外 

27. 筛选时发现肿瘤侵犯大血管结构，例如肺动脉、上腔静脉或下腔静脉等，经研究者判断存在较大出血风险；或存在既往已知的动脉瘤病史； 

28. 可能会导致其它急性或慢性疾病或实验室检测值异常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究的资格 

29. 已知原发性免疫缺陷病史 

30. 已知活动性肺结核，正在接受抗结核治疗或者随机化前1年内接受过抗结核治疗 

31. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史 

32. 伴有未控制的需要反复引流的第三间隙积液，如胸水、腹水、心包积液等（不需要引流积液或停止引流3天积液无明显增加的患者可以入组） 

33. 妊娠（随机化前妊娠检测阳性）或哺乳期的女性患者 

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