评价HZ-A-018在原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性研究

1. 年龄≥18周岁，性别不限。 

2. 患者本人或法定监护人自愿签署知情同意书。 

3. KPS 评分≥60分。 

4. 经研究者判断，预期生存期超过3个月。 

5. 经病理学确诊的B细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），或既往原发病灶确诊为B细胞来源的继发性CNS淋巴瘤（SCNSL）。 

6. 具有可测量病灶，颅脑增强MRI显示疾病进展的实质性病灶（>10*10 mm）；只有脑膜病变者，需脑脊液（CSF）的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和/或影像学发现和CSF检查相符合。上述检查应在入组前14天内完成。 

7. 复发或难治性PCNSL或SCNSL：单药组，必须至少接受过一次针对CNS病灶的含HD-MTX系统性治疗，不限制复发次数；HD-MTX联用组，必须至少接受过一次针对CNS的系统性治疗，不限制复发次数（如接受过HD-MTX系统性治疗，则需治疗后曾经评估为有效，且经研究者评估可再次使用HD-MTX治疗者）。 

8. 任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至1级或正常（根据NCI CTCAE版本5.0，脱发除外）。 

9. 骨髓和器官功能符合以下标准（筛查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正）： a) 骨髓功能：HZ-A-018单药组（Ia期和II期）：中性粒细胞绝对值≥0.75×109/L（如伴骨髓浸润者则需≥0.5×109/L），血小板≥50×109/L，血红蛋白≥80 g/L；HZ-A-018和HD-MTX联用组（Ib期）：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥80 g/L； b) 肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN（≤3.0×ULN，如有肝转移）；谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（≤5.0×ULN，如有肝转移）； c) 凝血功能：国际标准化比率（INR）和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN； d) 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或估计肌酐清除率≥60 mL/min（男性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/72×血肌酐浓度（mg/dl）；女性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/85×血肌酐浓度（mg/dl））。 

10. 育龄期女性和有生育能力男性受试者，在研究期间以及中断治疗后的3个月内与其伴侣没有生育计划，在整个研究过程中和中断治疗3个月内必须采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕（如结扎、安全套等）、激素避孕药物使用至少在入组第一次用药前3个月开始使用。男性受试者从开始治疗至停止治疗后3个月内禁止捐精。 

11. 能够接受多次MRI/CT以及腰椎穿刺检查。 

12. 吞咽口服胶囊无困难。 

13. 依从性好，愿意遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其它试验步骤。 

1. PCNSL眼内受累者。 

2. SCNSL患者CNS外病灶需要系统治疗。 

3. 在首次给药前4周内使用化疗、放疗、免疫治疗或抗体类药物的抗肿瘤治疗（注：亚硝基脲类为6周内），2周内使用过小分子靶向药物或具有抗肿瘤适应症的中草药治疗，10周内使用过单克隆抗体偶联药物治疗。 

4. 首次给药前4周内参加另一项临床试验且应用研究药物。 

5. 每日需要使用>5mg地塞米松或等效药物控制CNS病情，或用药前14天内持续使用全身性肾上腺皮质激素用以控制非CNS疾病。 

6. 同时患有其他肿瘤并需要积极治疗。 

7. 既往接受过BTK抑制剂（如伊布替尼）或PI3K抑制剂或Syk抑制剂治疗。 

8. 首次给药前4周内有活动性出血或研究期间需接受华法林或维生素K拮抗剂等抗凝治疗，或研究者认为存在出血倾向（如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶）或凝血障碍。 

9. 首次给药前2周内或研究期间需要使用中效或强效CYP3A4/5抑制剂或诱导剂治疗的。 

10. 有无法控制或重要的心血管疾病，包括（但不限于）： a) 首次给药前6个月内发生以下任何情况：充血性心力衰竭（NYHA III或IV级）、心肌梗塞、不稳定型心绞痛，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（LVEF）< 50%； b) 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）； c) 具有临床意义的QTc期延长病史，II度II型房室传导阻滞或III度房室传导阻滞或QTc间期（F法）＞470 msec（女性）或＞450msec（男性）； d) 房颤（EHRA分级≥2b级）； e) 难以控制的高血压，经研究者判断不适合参加本研究。 

11. 未经控制的感染或需要静脉注射抗菌药治疗的感染。 

12. 患有活动性乙型或丙型肝炎感染（乙肝：急性乙肝、未曾治疗的慢性乙肝病毒感染、HBV-DNA≥各中心检测限的慢性乙肝携带者；丙肝：HCV RNA阳性）或患有梅毒。 备注：非活动性 HBV 表面抗原（HBsAg）携带者，活动性 HBV 感染且持久抗 HBV 抑制（HBV DNA <各中心检测限）的受试者，以及 HCV已治愈的受试者可以入组。 

13. 患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。 

14. 首次服用试验药物前1周内进行过活检或6周内进行过外科手术（但以诊断为目的的检查不认为是外科手术），插入血管通路装置将豁免于此排除标准之外。 

15. 临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、肠梗阻等），或全胃切除或胃束带手术。 

16. 曾接受过器官移植或异体干细胞移植。 

17. 适合且准备进行自体干细胞移植。 

18. 对于女性受试者，目前处于妊娠或哺乳期。 

19. 首次给药前6个月内发生脑卒中、颅内出血病史，手术后遗症的颅内出血除外。 

20. 既往或目前有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎等，经研究者判断不适合参加研究者。 

21. 存在浮肿、胸水、腹水、心包积液（适用于联合HD-MTX治疗组，单药治疗组由研究者评估后判断是否可以入组）。 

22. 研究者认为由于其现有的肾病、神经/精神疾病、肝病或内分泌疾病而影响参与试验的受试者，或经研究者判断，存在其他不合适参加该研究者。 

23. 对甲氨蝶呤过敏（仅适用于Ib期HZ-A-018和HD-MTX联用组）。 

24. 酗酒或药物滥用。 

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