一项开放、多中心、剂量递增设计、评价IMC002在CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤受试者中的安全性及初步疗效的临床试验

1. 年龄介于18～70岁（包括边界值），男女均可。 

2. 既往经组织学或细胞学证实的晚期恶性消化系统肿瘤受试者(包括但不限于晚期胃癌/食管胃结合部腺癌)。晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者接受至少二线治疗失败（如一线使用了三药联合方案治疗失败或不耐受，或患者拒绝标准二线治疗，经研究者充分评估，也可入组研究）；

3. 预期可获得的受试者的肿瘤组织样本（原发性或转移性、存档或新采集），经中心实验室检测，肿瘤组织标本CLDN18.2组织学染色阳性（定义为肿瘤细胞阳性率≥40%且染色强度≥2+）。 

4. 受试者的预计生存周期≥12周。 

5. 按照RECIST1.1标准，至少有一个可稳定评估的靶病灶（其中最大病灶应≤4cm）。 

6. ECOG体力状态评分0～1。 

7. 受试者有足够的器官和骨髓功能。实验室筛查必须满足以下标准（参照NCI CTCAE 5.0）所有的实验室检测检测结果应当在下述稳定范围内，且没有持续性支持治疗。如果参考以下标准任何实验室检测结果异常，可以在1周内再检测一次。如果检测结果仍不符合下述标准，则受试者筛查失败。 

a) 血液检查【检查前7天内未进行强化输血（1周内≥2次）、血小板输注或细胞生长因子（重组促红细胞生成素除外）】：中性粒细胞计数≥1.5×109/L；血小板计数PLT≥75×109/L；血红蛋白含量Hb≥8.0 g/dL；淋巴细胞LYM≥0.5×109/L； 

b) 肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT) ≤2.5×正常值上限（ULN），天门冬氨酸氨基转移酶(AST) ≤2.5×ULN，血清总胆红素（TB）≤2×ULN；对于存在肝转移患者，AST、ALT＜5×ULN。 

c) 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN，如血清肌酐＞1.5×ULN，需肌酐清除率＞50 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式）；尿蛋白定性≤1+；如果尿蛋白定性≥2+，则需要进行24h尿蛋白定量检查（若24h尿蛋白定量检查<1g，则可以接受）； 

d) 淀粉酶和脂肪酶≤1.5×ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5 ×ULN，对于存在骨转移患者，ALP＜5×ULN。 

8. 既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至0～1级（根据NCI CTCAE 5.0版）或至入选/排除标准可接受的水平。脱发、白癜风等研究者认为对受试者不产生安全风险的其他毒性除外。 

9. 生育状态：育龄期女性患者或性伴侣为育龄期女性的男性患者，愿意从签署知情同意书开始至细胞输注后12个月内采取经医学认可的高效避孕措施，如宫内节育器或避孕套（育龄期女性包括绝经前女性和绝经后24个月内的女性）。 

10. 受试者必须签署书面知情同意书并注明日期。 

11. 受试者必须自愿并且能够依从预定治疗方案、实验室检查、随访及其他研究要求。 

1. 妊娠期和哺乳期女性。 

2. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史；乙型肝炎病毒感染（HBsAg阳性，或HBe抗体或HBc抗体阳性时进一步检测HBV-DNA为阳性）；急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性，且HCV-RNA为阳性）。梅毒抗体阳性；EB病毒感染（IgM阳性或DNA定量＞500 copies）；巨细胞病毒（CMV）感染（IgM阳性）；人类嗜T淋巴细胞病毒（HTLV）阳性；新型冠状病毒阳性并且在7天内未恢复为阴性。以上病原体检测结果以中心实验室检测结果为准。 

3. 处于活动期或临床控制不佳的严重感染。 

4. 入组前存在无法控制的胸腔积液、心包积液、腹腔积液。 

5. 广泛或弥漫性肺转移或广泛或弥漫性肝转移。 

6. 未吸氧状态下血氧饱和度≤95%。 

7. 患有其他可能限制其参与本研究的肺部严重疾病，例如肺栓塞、慢性阻塞性肺病、有症状或病情控制不佳的间质性肺病或有临床意义的肺功能检查异常。 

8. 已知既往或目前存在需要治疗的肝性脑病；现患或有中枢神经系统疾病史的患者，如癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组。 

9. 目前存在需要治疗的不稳定心脏病或经治疗无法控制的心脏病，或经过研究者判断控制不佳的高血压（定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥160 mmHg和/或舒张压＞100 mmHg）；经过标准治疗仍控制不佳的2型糖尿病（空腹血糖≥10.2 mmol/L）。 

10. 存在以下任何心脏临床症状或疾病： 

a) 左室射血分数（LVEF）< 50%； 

b) 1年内发生过心肌梗死；或不稳定型心绞痛；或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）病史；使用心脏起搏器； 

c) 静息状态心电图检查QTc＞450 ms(男性)或者QTc＞470 ms（女性）； 

d) 静息状态心电图检查发现有重要临床意义的异常（如心率、传导、形态特征等异常）或完全性左束支传导阻滞或三度房室传导阻滞或二级心脏传导阻滞或者PR间期＞250 ms。 

11. 具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据，包括： 

a) 凝血功能异常且有临床意义； 

b) 既往有颅内出血或脊髓内出血病史； 

c) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者； 

d) 目前有不稳定或活动性溃疡或活动性胃肠道出血的患者； 

e) 细胞回输前6个月内，发生过栓塞事件； 

f) 细胞回输前1个月内，出现过临床显著的咯血或肿瘤出血； 

g) 入组前1个月内发生过大外伤或进行过大手术； 

h) 存在任何出血性疾病，如血友病、血管性血友病等； 

i) 细胞回输前2周内，使用过出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）； 

j) 患者正在接受常规抗凝治疗（如华法林或肝素）。患者需要长期抗血小板治疗（阿司匹林＞300 mg/天；氯吡格雷＞75 mg/天）；双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等。 

12. 单采前2周内接受过相当于＞15 mg/天泼尼松的全身性类固醇药物累计超过3天，吸入性类固醇除外。 

13. 在治疗期间内需要使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。存在任何活动性自身免疫病，或有自身免疫病病史且预期复发(包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、炎症性肠病、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。以下情况除外：1型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病(如白癜风、银屑病)；脱发；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发者)。

14. 先前或同时发生其他恶性肿瘤的患者，但以下情况例外： 

a) 经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞癌（在入组研究之前需要足够的伤口愈合）； 

b)宫颈癌或乳腺癌的原位癌，经过治愈性治疗，在研究前至少3年没有复发迹象；

c)原发性恶性肿瘤已经完全切除并完全缓解≥5年。

15. 既往接受过其他基因治疗的受试者，包括但不限于CAR-T治疗、TCR-T治疗。

16. 在细胞回输前接受过以下治疗或药物：接受过化疗、靶向治疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，距本研究首次输注治疗少于28天或少于5个半衰期（以较短者为准），（回输前符合方案要求使用的治疗如清淋预处理、桥接治疗除外）；细胞回输前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗。

17. 对清淋预处理及处理CRS药物过敏/不耐受(如氟达拉滨、环磷酰胺、白蛋白紫杉醇、托珠单抗等)、对IMC002过敏、青霉素过敏、既往有其他严重过敏史如过敏性休克等。

18. 有严重精神障碍性疾病的受试者。

19. 受试者出现了新的心律失常，包括但不限于无法用药物控制的心律失常；需要加压剂的低血压；需要静脉注射抗生素的细菌、真菌或者病毒感染，经研究者判断不适合参加本试验。使用抗生素预防感染的受试者，由研究者判断可以继续参加试验。

20. 在计划的IMC002输注前1个月内曾参加其他的干预性临床研究并使用研究药物。

21. 研究者评估受试者不能或不愿意遵守研究方案的要求。

22. 在计划的单采时间前4周内接种过减毒活疫苗或计划在研究期间接种减毒活疫苗的受试者。

23. 有肠梗阻或梗阻性黄疸的受试者，经研究者判定不适于参与本试验的受试者。

24. 患有任何其他并发的严重和/或未控制的医疗状况，经研究者判定不适于参与本试验的受试者。

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