评估SKB264单药对比研究者选择方案用于治疗既往至少经一线化疗失败的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性激素受体阳性(HR+)且人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌患者的随机、开放性多中心III期临床试验

1. 签署知情同意书时年龄≥18岁且≤75岁，性别不限；

2. 基于最近活检或其他病理标本的病理报告（不要求中心实验室确认），组织学和/或细胞学确诊为HR+/HER2-乳腺癌，具体要求包括：

a)HER2-的定义：免疫组化（IHC）为0或1+；如果IHC为2+，则经荧光原位杂交技术（FISH）确认阴性；

b)HR+是指雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）经IHC检查显示≥1%细胞核着色；

3. 受试者在不可手术切除的局部晚期复发或转移阶段接受过至少一线且不超过四线的化疗方案：

a)单药化疗或联合化疗的治疗方案，均可被视为满足要求的治疗线数；

b)因毒性不耐受而改变治疗的化疗方案不被视为满足要求的治疗线数；

c)需要在最近的化疗方案治疗期间或之后出现有影像学记录的疾病进展；

4. 所有受试者既往必须接受过以下治疗方案：

a)在任何疾病阶段接受过至少一种抗肿瘤内分泌治疗；

b)在任何疾病阶段接受过至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗，且治疗失败；

c)既往接受过紫杉烷类药物治疗，接受紫杉烷类治疗至少1个周期且在该周期期间或结束时表现出禁忌症或不耐受的可以纳入，治疗时的疾病阶段不限；

5. 受试者必须在入组前的最近一次治疗期间或之后出现有影像学记录的疾病进展；

6. 可以提供诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织标本，在首次给药前2年内的存档或新鲜获取的肿瘤组织标本均可（优选新近获得的肿瘤组织样本；超过2年的存档肿瘤组织标本，或者在根治性治疗阶段获取的肿瘤组织样本，须由医学监查员判断能否采用），经福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的组织蜡块能切出至少10张切片供染色、检测（如果受试者无法提供10张未染色的肿瘤组织切片，须与医学监查员讨论是否可以入组）；如果受试者没有存档的肿瘤组织样本或肿瘤组织样本不适合使用，可能需进行活检以采集新鲜肿瘤组织。细针穿刺活检的标本或者钻取活检不足以用于生物标志物检测。胸腔/腹腔/盆腔/心包积液引流离心的细胞涂片、没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变也不可接受；

7. 根据RECIST1.1，由研究者评估至少具有一个可测量的靶病灶，仅有皮肤病灶或骨病灶的受试者不可纳入；

8. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分；

9. 预期生存期≥12周；

10. 具有充分的器官和骨髓功能（首次给药前2周内未接受过输血、重组人促血小板生成素或集落刺激因子治疗），定义如下：

a)血常规：中性粒细胞计数（NEUT）≥1.5×109/L；血小板（PLT）≥100×10

9/L；血红蛋白≥90g/L；

b)肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；对于有肝转移受试者，ALT和AST≤5×ULN，TBIL≤2×ULN；对于有肝转移或骨转移受试者，ALP≤5×ULN；白蛋白≥30g/L；

c)肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥50ml/min（应用标准的Cockcroft-Gault公式计算）；

d)凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；

11. 适合接受对照组任意一种化疗方案的受试者；

12. 对于具有生育能力的女性受试者和伴侣具有生育潜力的男性受试者，自签署知情同意书开始至末次给药后6个月内采取有效的医学避孕措施者；

13. 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书。

1. 受试者有中枢神经系统（CNS）转移病史或当前有CNS转移灶；

2. 在首次给药前3年内患有其他恶性肿瘤（已通过局部治疗治愈的肿瘤除外，例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌等）；

3. 存在下列任何心脑血管疾病或者心脑血管风险因素：

a)首次给药前6个月内，发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛、急性或持续性的心肌缺血、3级或4级的心力衰竭[按照美国纽约心脏病学会（NYHA）分级]、症状性或控制不佳的严重心律失常，脑血管意外、短暂性脑缺血发作等其他严重的心脑血管疾病；

b)首次给药前3个月内有任何深静脉血栓（如果经过低分子肝素或类似功效药物治疗稳定≥2周，可允许入组）、外周动脉血栓栓塞事件、肺栓塞或其他严重的血栓栓塞事件；

c)存在主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤等可能危及生命或6个月内需要手术的重大血管疾病；

d)校正心室除极到复极的时间（QTcF）间期>480ms；

e)超声心动图（ECHO）显示左心室射血分数（LVEF）<50%；

4. 根据研究者判断，无法控制的系统性疾病：

a)控制不佳的糖尿病（连续两次空腹血糖≥10mmol/L）；

b)控制不佳的高血压（收缩压>160mmHg和/或舒张压>100mmHg）；

c)存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水（>1次/周）；

5. 存在需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺病（ILD）或非感染性肺炎病史，目前有ILD或非感染性肺炎，或筛选时存在无法经影像学检查排除的ILD或非感染性肺炎；

6. 肺部并发疾病导致的临床严重肺损害，包括但不限于任何基础肺部疾病（如首次给药前3个月内的肺栓塞、严重哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病、胸腔积液等）或任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎性疾病（即类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等），或既往全肺切除术；

7. 患有活动性慢性炎症性肠病、胃肠道梗阻、严重溃疡、胃肠穿孔、腹腔脓肿或急性胃肠道出血的受试者；

8. 肿瘤侵犯周围重要脏器及血管（如心脏、食管、上腔静脉等）或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险；

9. 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复至≤1级（基于NCICTCAE5.0版评估）或入排标准规定的水平（脱发、乏力等研究者判断无安全风险的毒性，或稳定的感觉神经病除外）；符合条件的患有2级神经病变受试者，不可接受长春瑞滨作为研究者选择的治疗方案；

10. 活动性乙型肝炎[乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，须进行HBV-DNA检测；HBV-DNA≥500IU/mL或高于检测值下限，以较高者为准]或丙型肝炎（丙肝抗体阳性，且HCV-RNA高于检测值下限）；

11. 人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性或存在获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）病史；已知活动性梅毒感染；

12. 已知对SKB264任何成分包括其辅料（含聚山梨酯-20）有过敏或超敏反应的受试者；有单克隆抗体严重超敏反应史的受试者；

13. 既往接受过TROP2靶向治疗；

14. 既往接受过拓扑异构酶Ⅰ的任何药物治疗，包括抗体偶联药物（ADC）治疗；

15. 首次给药前4周内进行过大型手术者或预计在研究期间需要进行大手术者；

16. 首次给药前2周内存在需要接受全身系统性抗感染治疗的活动性感染；

17. 首次给药前4周或前期使用药物的5个半衰期内（以较短者为准）接受过任何化疗、免疫治疗、生物治疗或其他临床研究药物者，或首次给药前2周接受过获批抗肿瘤适应症的中成药制剂治疗、小分子靶向治疗或放疗；

18. 首次给药前正在接受>10mg泼尼松的长期全身皮质类固醇治疗或等效的抗炎活性药物或任何形式的免疫抑制治疗。需要使用支气管扩张剂、吸入或外用类固醇或局部类固醇注射治疗作为超敏反应的预防用药（如CT检查前用药等）的受试者可允许入组；

19. 首次给药前30天内接种了活疫苗，或计划在研究治疗期间接种活疫苗；在研究治疗期间需要接种2019冠状病毒疾病（COVID-19）疫苗的受试者应接种灭活疫苗（例如，基于mRNA或完全灭活/基因工程修饰的无法复制的病毒）；

20. 首次给药前的筛选过程中，病情快速恶化，例如体能状态的明显变化等；

21. 妊娠期或者哺乳期妇女；

22. 患有非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应、恶病质表现等；

23. 研究者认为干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况或其他研究者认为不宜参加本研究的状况。

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